T細胞の抗原認識と活性化制御

T细胞抗原识别和激活控制

• 批准号: 12051203
• 负责人: 斉藤 隆
• 金额: $ 123.78万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12051203/
• 关键词: 部分アゴニストペプチド; T細胞エピトープ; 免疫シナプス形成; 制御性アダプター分子; インテグリン活性化; 慢性骨髄性白血; Th2分化; ポリコーム遺伝子; 免疫シナプス; raft; アゴニストペプチド; ヒストンアセチル化; Th1・Th2; rap-1; インテグリン; SPA-1; Gab-2; CTLA-4; Rap-1; Spa-1; Th1; Th2; カルシニューリン; シグナルクロストーク; 部分アゴニスト

本研究においては、T細胞が抗原を認識して活性化され、機能分化や機能発現する際の、抗原ペプチド、抑制性アダプター分子、G蛋白、MAPKやCN系、などによるTCRシグナル伝達の制御を解析し、Th1/Th2分化やアナジー誘導などのT細胞機能調節系を解明した。1)部分アゴニストペプチドによるT細胞応答は、ZAP70/LAT/SLP76などを活性化せずに、PKCm/Ras/B-raf/Erkの活性化に依存した増殖を誘導することが判明した。CLIPペプチドを置換するライブラリーを用いたT細胞エピトープの同定法を開発し、I型糖尿病関連自己抗原を同定した。2)ラフト局在分子CbpがCbp-EBP50-ERM-Actinの会合によって細胞骨格系にアンカーし、ラフトの細胞膜状の可動性を調節するシステムが存在し、免疫シナプス形成をも制御していることを見いだした。Gab2がTCRシグナル系ではフィードバック抑制を担うアダプター分子であり、その抑制機構を明らかにした。細胞表面抑制分子CTLA-4がT細胞分化選択でも抑制機能を有することを示した。3)G蛋白Rap1がインテグリンの主要な活性化因子であることを見つけ、そのGAPであるSPA-1はRap1の制御を通して、免疫シナプス形成・活性化様式の決定に関わることを明らかにした。SPA-1欠損マウスを作製し、免疫応答不全とともに慢性骨髄性白血病を発症することから、SPA-1が癌抑制遺伝子であることを示した。4)Th2への分化に必要なTCRシグナル伝達系を解析し、Lck,Ras/Erk,Calcineurinの強い活性化がTh2分化に必要なことを見いだした。実際にマウス喘息モデルにおいて、Th2のRas/MAPKによる亢進と、SHP-1による抑制を証明した。また、Th2分化におけるGATA3によるクロマチンリモデリングの分子機構を解明し、遺伝子発現制御に関与するポリコーム遺伝子がTh2分化に必須であることを明らかにした。

In this study, T cell antigen recognition, activation, functional differentiation and function development, antigen selection, inhibitory molecules, G protein, MAPK and CN system, TCR system regulation, Th1/Th2 differentiation and induction of T cell function regulation were clarified. 1)The activation of PKCm/Ras/B-raf/Erk in T cell proliferation was identified. CLIP is the first type of diabetes to be identified by T cell sequencing. 2) The regulation of Cbp-EBP50-ERM-Actin in the cellular skeleton system, the regulation of membrane movability of Cbp-EBP50-ERM-Actin, and the regulation of immune system formation. Gab2: TCR suppression mechanism Cell surface inhibitor CTLA-4 has been shown to inhibit T cell differentiation. 3) G-protein Rap1 is the main activation factor of G-protein Rap1, and GAP SPA-1 is the key factor of G-protein Rap1. SPA-1 deficiency, immune deficiency, chronic osteoblastic leukemia, SPA-1 cancer suppressor 4) Th2 differentiation is necessary for TCR analysis, Lck,Ras/Erk,Calcineurin activation and Th2 differentiation. In fact, Th2 and Ras/MAPK are both active and inactive. GATA3, Th2 differentiation, molecular mechanism, molecular

项目成果

Kurosaki, T.: "Functional dissection of BCR signaling pathways"Curr. Opin. Immunol. 12. 276-281 (2000)

Kurosaki, T.：“BCR 信号通路的功能剖析”Curr。

Yamasaki, S.: "Docking protein Gab2 is phosphorylated by ZAP-70 and negatively regulates T cell recepor signaling by recruitment of inhibitory molecules"J. Biol. Chem.. 276(48). 45175-45183 (2001)

Yamasaki, S.：“对接蛋白 Gab2 被 ZAP-70 磷酸化，并通过招募抑制分子来负调节 T 细胞受体信号传导”J.

Burrows,P.D.: "Activation of self-reactive B cells and autoimmune diseases."Reviews in Immunogenetics. 2. 38-51 (2000)

Burrows, P.D.：“自身反应性 B 细胞的激活和自身免疫性疾病。”免疫遗传学评论。

Sonoda,K.: "The clinical significance of tumor-associated antigen RCAS1 expression in the normal, hyperplastic, and malignant uterine endometrium"Gynecol.Oncol.. 79. 424-429 (2000)

Sonoda,K.：“正常、增生和恶性子宫内膜中肿瘤相关抗原 RCAS1 表达的临床意义”Gynecol.Oncol.. 79. 424-429 (2000)

Tomita, K.: "Cytokine-indepeudent Jak3 activation upon TCR stimulation through direct association of Jak3 and the TCR complex"J. Biol. Chem.. 276・27. 25378-25385 (2001)

Tomita, K.：“通过 Jak3 和 TCR 复合物的直接关联，TCR 刺激时独立于细胞因子的 Jak3 激活”J. Biol. 276・27 (2001)。