Development of metal complexes able to induce cancer-cell-selective cell death by targeting organelle

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シスプラチンやブレオマイシンなどの金属錯体は細胞が共通に持つ核のDNAに障害を与えてがん細胞をアポトーシスに導く細胞障害性抗がん剤であり、がんの適用範囲が広く、転位や予後の治療にも有効である。しかし、これらは正常細胞にも同様に働くために強い副作用を伴う。そこで、がん細胞選択性を示す分子標的薬が開発されているが、これらは適用範囲が狭く、特定のがんにしか効果がなく、全く異なる別の副作用を伴うなどの問題がある。本研究では、全ての細胞に共通に存在する細胞内小器官を標的し、がん細胞の特異環境を利用して選択的にがん細胞をアポトーシスに導く新たな抗がん剤の開発を目指す。具体的には細胞内小器官（核、ミトコンドリア、小胞体、ゴルジ体）を標的する金属錯体を開発し、これらを用い、がん細胞の特異環境を利用して核やミトコンドリアのDNAの酸化切断や小胞体・ゴルジ体のストレス応答を通してがん細胞を選択的にアポトーシスに導く。ブレオマイシンの鉄錯体(Fe-BLM)は酸素分子を還元的に活性化して高速でDNAを二本鎖切断するが、その反応機構は解明されていない。この機構解明や実用的な応用の観点からFe-BLMの機能を再現する金属錯体が待ち望まれていた。本年度の研究では、我々が独自に開発したアミドテザー型配位子bdpamideの二核銅錯体を用いて高速でDNA二本鎖切断が起こることを見出すとともに、その反応機構を明らかにした。具体的には、二核銅錯体1が酸素分子を還元的に活性化し、この時に生じるヒドロキシラジカルがDNAの二本鎖切断を大きく加速した。２分子の二核銅錯体がDNAにインターカレーションして互いに近い位置に強く結合し、DNAの二本鎖内で酸素分子を３電子還元してヒドロキシラジカルを生じさせることで高速のDNA二本鎖切断が可能になった。これらの結果は高速のDNA二本鎖切断の機構解明の観点から重要である。