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Development of metal complexes able to induce cancer-cell-selective cell death by targeting organelle

开发能够通过靶向细胞器诱导癌细胞选择性细胞死亡的金属配合物

基本信息

批准号：
22H02097
负责人：
小寺政人
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Doshisha University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02097/
关键词：
DNA酸化切断四核銅錯体 DNA標的細胞内小器官標的がん細胞選択的毒性 DNA標的を持つ金属錯体二核銅錯体酸素分子の還元的活性化過酸化水素の活性化細胞内小器官の標的二核銅錯体による酸素活性化

项目摘要

シスプラチンやブレオマイシンなどの金属錯体は細胞が共通に持つ核のDNAに障害を与えてがん細胞をアポトーシスに導く細胞障害性抗がん剤であり、がんの適用範囲が広く、転位や予後の治療にも有効である。しかし、これらは正常細胞にも同様に働くために強い副作用を伴う。そこで、がん細胞選択性を示す分子標的薬が開発されているが、これらは適用範囲が狭く、特定のがんにしか効果がなく、全く異なる別の副作用を伴うなどの問題がある。本研究では、全ての細胞に共通に存在する細胞内小器官を標的し、がん細胞の特異環境を利用して選択的にがん細胞をアポトーシスに導く新たな抗がん剤の開発を目指す。具体的には細胞内小器官（核、ミトコンドリア、小胞体、ゴルジ体）を標的する金属錯体を開発し、これらを用い、がん細胞の特異環境を利用して核やミトコンドリアのDNAの酸化切断や小胞体・ゴルジ体のストレス応答を通してがん細胞を選択的にアポトーシスに導く。ブレオマイシンの鉄錯体(Fe-BLM)は酸素分子を還元的に活性化して高速でDNAを二本鎖切断するが、その反応機構は解明されていない。この機構解明や実用的な応用の観点からFe-BLMの機能を再現する金属錯体が待ち望まれていた。本年度の研究では、我々が独自に開発したアミドテザー型配位子bdpamideの二核銅錯体を用いて高速でDNA二本鎖切断が起こることを見出すとともに、その反応機構を明らかにした。具体的には、二核銅錯体1が酸素分子を還元的に活性化し、この時に生じるヒドロキシラジカルがDNAの二本鎖切断を大きく加速した。２分子の二核銅錯体がDNAにインターカレーションして互いに近い位置に強く結合し、DNAの二本鎖内で酸素分子を３電子還元してヒドロキシラジカルを生じさせることで高速のDNA二本鎖切断が可能になった。これらの結果は高速のDNA二本鎖切断の機構解明の観点から重要である。

The metal complex is a common cellular nuclear DNA barrier and a cellular barrier. It is suitable for use in the treatment of cancer. The normal cells are the same. The development of molecular targets for cell selectivity is a problem of narrow, specific, and totally different side effects. This study is aimed at exploring the development of new anti-tumor agents by targeting small intracellular organs common to all cells and utilizing the specific environment of selected cells. Specifically, the development of metal complexes targeting small intracellular organs (nuclei, microsomes, and cells), their use, and the utilization of specific cell environments, the acidification of DNA from nuclei, microsomes, and cells, and their response to cell selection. Fe-BLM is an active molecule for DNA cleavage at high speed and a reactive mechanism for DNA cleavage at high speed. This mechanism is designed to solve the problem of metal dislocation due to the function of Fe-BLM. This year's research has revealed that the molecular structure of the binuclear copper complex bdpamide has been developed independently. The specific activation of DNA molecules in the form of binuclear copper complexes is accelerated by the activation of DNA molecules in the form of binary chains. The binuclear copper complexes of 2 molecules bind strongly to each other at the proximal position of the DNA, and the 3-electron reduction of the acid molecules within the binary lock of DNA occurs. This makes it possible to sever the binary lock of DNA at high speed. The result is high speed DNA double lock mechanism to solve the problem.