ミトコンドリアゲノム変異のマウス逆遺伝学の展開

ミトコンドリアゲノム（mtDNA）の突然変異が、ミトコンドリア病、糖尿病、神経変性疾患、不妊症、がん、老化などの遺伝的な原因になる可能性が示唆されているものの、「変異型mtDNA分子がどのようにしてこれほどまでに多様な病型を誘導するのか？」といった根源的な命題は未だに解明されていない。本研究では、変異型mtDNAを導入したマウスの作製と活用、さらには、他の遺伝子改変マウスとの交配を通して、変異型mtDNA分子種がいかにして多様な病態を誘導するのかを明らかにすることを目指している。今年度は、ミトコンドリアtRNALeu(UUR)遺伝子にA2748G点突然変異（ヒトではA3302Gに相当）を有するmtDNA分子種を導入したマウスの作製・樹立に世界に先駆けて成功した。導入した変異型mtDNAが優位に蓄積した個体では、mtDNAから転写されたmRNAのスプライシングが異常となり、呼吸酵素複合体 I の活性低下から多臓器不全が誘導され、結果として、生後10ヶ月までに、軽度のミトコンドリア病、糖尿病と脂肪肝をともなう肝機能障害が誘導されることを突き止めた。また、mtDNAと核DNAとの連携破綻病理の存在を探索するために、欠失型mtDNAの蓄積によりミトコンドリアのATP産生機能が低下しているマウス、核DNAにコードされたミトコンドリアの分裂因子Drp1が血球系で機能しないマウス、そして今回新たにmt機能異常マウスとmt分裂不全マウスを掛け合わせて得られた機能と分裂の両方に異常があるマウスの３種類のマウスモデルを活用して、ミトコンドリアの機能と形態の異常が血球分化にどのような影響を及ぼすかを解析した。その結果、どちらの異常も、それぞれ単独で貧血の原因になるものの、それぞれ病態の質が異なっていること、ならびに、分裂不全に機能低下が加わると、病態が相加的に悪化することを見出した。

ミトコンドリアゲノム（mtDNA）の突然変異が、ミトコンドリア病、糖尿病、神経変性疾患、不妊症、がん、老化などの遺伝的な原因になる可能性が示唆されているものの、「変異型mtDNA分子がどのようにしてこれほどまでに多様な病型を誘導するのか？」といった根源的な命題は未だに解明されていない。本研究では、変異型mtDNAを導入したマウスの作製と活用、さらには、他の遺伝子改変マウスとの交配を通して、変異型mtDNA分子種がいかにして多様な病態を誘導するのかを明らかにすることを目指している。今年度は、ミトコンドリアtRNALeu(UUR)遺伝子にA2748G点突然変異（ヒトではA3302Gに相当）を有するmtDNA分子種を導入したマウスの作製・樹立に世界に先駆けて成功した。導入した変異型mtDNAが優位に蓄積した個体では、mtDNAから転写されたmRNAのスプライシングが異常となり、呼吸酵素複合体 I の活性低下から多臓器不全が誘導され、結果として、生後10ヶ月までに、軽度のミトコンドリア病、糖尿病と脂肪肝をともなう肝機能障害が誘導されることを突き止めた。また、mtDNAと核DNAとの連携破綻病理の存在を探索するために、欠失型mtDNAの蓄積によりミトコンドリアのATP産生機能が低下しているマウス、核DNAにコードされたミトコンドリアの分裂因子Drp1が血球系で機能しないマウス、そして今回新たにmt機能異常マウスとmt分裂不全マウスを掛け合わせて得られた機能と分裂の両方に異常があるマウスの３種類のマウスモデルを活用して、ミトコンドリアの機能と形態の異常が血球分化にどのような影響を及ぼすかを解析した。その結果、どちらの異常も、それぞれ単独で貧血の原因になるものの、それぞれ病態の質が異なっていること、ならびに、分裂不全に機能低下が加わると、病態が相加的に悪化することを見出した。