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ミトコンドリアゲノム変異のマウス逆遺伝学の展開

小鼠线粒体基因组突变反向遗传学的发展

基本信息

批准号：
22H02536
负责人：
中田和人
金额：
$ 10.65万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02536/
关键词：
ミトコンドリアゲノム突然変異モデルマウス

项目摘要

ミトコンドリアゲノム（mtDNA）の突然変異が、ミトコンドリア病、糖尿病、神経変性疾患、不妊症、がん、老化などの遺伝的な原因になる可能性が示唆されているものの、「変異型mtDNA分子がどのようにしてこれほどまでに多様な病型を誘導するのか？」といった根源的な命題は未だに解明されていない。本研究では、変異型mtDNAを導入したマウスの作製と活用、さらには、他の遺伝子改変マウスとの交配を通して、変異型mtDNA分子種がいかにして多様な病態を誘導するのかを明らかにすることを目指している。今年度は、ミトコンドリアtRNALeu(UUR)遺伝子にA2748G点突然変異（ヒトではA3302Gに相当）を有するmtDNA分子種を導入したマウスの作製・樹立に世界に先駆けて成功した。導入した変異型mtDNAが優位に蓄積した個体では、mtDNAから転写されたmRNAのスプライシングが異常となり、呼吸酵素複合体 I の活性低下から多臓器不全が誘導され、結果として、生後10ヶ月までに、軽度のミトコンドリア病、糖尿病と脂肪肝をともなう肝機能障害が誘導されることを突き止めた。また、mtDNAと核DNAとの連携破綻病理の存在を探索するために、欠失型mtDNAの蓄積によりミトコンドリアのATP産生機能が低下しているマウス、核DNAにコードされたミトコンドリアの分裂因子Drp1が血球系で機能しないマウス、そして今回新たにmt機能異常マウスとmt分裂不全マウスを掛け合わせて得られた機能と分裂の両方に異常があるマウスの３種類のマウスモデルを活用して、ミトコンドリアの機能と形態の異常が血球分化にどのような影響を及ぼすかを解析した。その結果、どちらの異常も、それぞれ単独で貧血の原因になるものの、それぞれ病態の質が異なっていること、ならびに、分裂不全に機能低下が加わると、病態が相加的に悪化することを見出した。

The possibility of sudden changes in mtDNA, sudden changes in mtDNA, diabetes, neurological disorders, infertility, aging, and other causes of disease is being discussed. The root cause of the problem is not solved. In this study, the introduction of heterotypic mtDNA into the genome, its production, utilization, and genetic modification, as well as its mating, and the introduction of heterotypic mtDNA into the genome, as well as its induction of multiple pathologies, were indicated. This year, the mtDNA gene A2748G suddenly changed (A3302G equivalent), and the mtDNA molecular species were successfully introduced into the world. In individuals with introduced mtDNA variants, the expression of mtDNA mRNA was abnormal, the activity of respiratory enzyme complex I was low, and multiple organ dysfunction was induced. As a result, liver dysfunction was induced 10 months after birth. To explore the existence of linkage pathology between mtDNA and nuclear DNA, the accumulation of mtDNA and the function of ATP production in human blood cell lines are reduced. The function of mt is abnormal, the division is incomplete, the function is abnormal, the division is abnormal, the function is abnormal, the division is abnormal, the function is abnormal, the division is abnormal, the function is abnormal, the differentiation is abnormal, the division is abnormal, the division is abnormal, the function is abnormal, the division is abnormal. The results, abnormalities, and causes of anemia are discussed in detail below.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

「老化ミトコンドリア原因説」のマウス逆遺伝学

小鼠逆转“衰老线粒体成因论”遗传学

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
玉城大敬;石川香;中田和人
通讯作者：
中田和人

Pearson syndrome-like anemia induced by accumulation of mutant mtDNA and anemia with imbalanced white blood cell lineages induced by Drp1 deletion in a murine model

小鼠模型中突变 mtDNA 积累诱导的皮尔逊综合征样贫血和 Drp1 缺失诱导的白细胞谱系失衡贫血

DOI：
10.1016/j.phrs.2022.106467
发表时间：
2022
期刊：
Pharmacological Research
影响因子：
9.3
作者：
Ishikawa Kaori;Honma Yo;Yoshimi Ayami;Katada Shun;Ishihara Takaya;Ishihara Naotada;Nakada Kazuto
通讯作者：
Nakada Kazuto

tRNALeu(UUR)遺伝子に病原性変異を有する新規ミトコンドリア関連疾患モデルマウスの樹立および分子病理学的解析

tRNALeu（UUR）基因致病突变新型线粒体相关疾病小鼠模型的建立及分子病理学分析