腫瘍関連抗原4F2重鎖(CD98)のmTORを介するシグナル機構の解明

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4F2hc(4F2抗原重鎖)は、リンパ球の活性化抗原及び腫瘍抗原として同定され、細胞の形質転換及び増殖制御との関わりが想定されている1回膜貫通型のII型膜糖タンパク質である。本研究は、4F2hcのmTORを介するシグナリング機構を明らかにする目的で、mTOR系のシグナル分子の解析と、4F2hcの細胞内ドメインに連結するタンパク質の探索を行った。本年度の研究により、4F2hcの過剰発現によりTSC2のリン酸化が抑制されることが示され、4F2hcによるAktの活性化、TSC2の抑制、mTORの活性化、それに引き続くp70 S6kinase、4E-BP1の活性化により4F2hcのシグナルが伝達されることが示唆された。加えて、4F2hc細胞内ドメイン結合タンパク質として、annexinIIが同定され、そのsiRNAによるノックダウンにより4F2hcによるmTOR経路の活性化における重要性が示唆された。すでに複数同定されている4F2hc細胞内ドメイン結合タンパク質が、Aktを介するmTOR活性化経路、及びAktを介さずにmTORを活性化する経路とどのように関わっているかを明らかにすることが今後の課題である。また、Aktを介さないmTOR活性化経路と未同定のアミノ酸センサーとの関わりが、4F2hcシグナリングの解析から明らかになる可能性があり、この点も平行して研究を進める必要がある。本研究の成果は、4F2hcを介するシグナリング機構の研究の端緒を開くとともに、mT0R経路の上流因子に関する新たな示唆を与えるものである。