アミノ酸アベイラビリティによる代謝制御を担うトランスメンブランシグナル機構の解明

阐明通过氨基酸可用性负责代谢控制的跨膜信号机制

• 批准号: 22K19404
• 负责人: 金井 好克
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19404/
• 关键词: アミノ酸; 受容体; 輸送体; シグナル情報伝達

アミノ酸は、シグナル分子としてタンパク質合成をはじめとする様々な細胞機能を制御するが、アミノ酸がシグナル分子として機能するためには、細胞が何らかの機序でアミノ酸濃度をモニターする必要がある。従来の研究では、細胞内のアミノ酸を感知する「細胞内センサー」が報告されてきたが、本研究では、これまでに想定されていなかった、細胞外のアミノ酸を感知する「細胞膜センサー」を同定してその分子機能を解明することを目的とする。これにより、2つの異なるアミノ酸感知システムが、細胞機能の制御を行うという、細胞内シグナル情報伝達の新しい原理が提示される。さらに、細胞膜センサーに作用する薬物の開発は、アミノ酸シグナル系の破綻が関与する糖尿病、がん、肥満、メタボリック症候群などの疾患の治療へと繋げる方向で可能性を探求していく。これまでの同定されている細胞内センサーは、細胞内のアミノ酸に応答してセリン/スレオニンキナーゼ複合体mTORC1へとシグナルを送るものであったが、今回、特定の細胞が、細胞内センサーに加えて、細胞膜上で細胞外のロイシン濃度を感知する細胞膜センサーを有することを見出した。この細胞膜センサーも、細胞内センサーと同様にmTORC1へとシグナルを送ることが明らかになった。さらに、細胞内センサーは活性化せず、細胞膜センサーを介してmTORC1を活性化する特異的アゴニストを見出した。この特異的なアゴニストの発見は、細胞膜センサーの存在に確証を与えるものである。本研究により、細胞膜ロイシンセンサーの分子実体を解明し、そのシグナル情報伝達機構を明らかにする。

Aminic acid は, シグナル molecule としてタンパク quality synthesis をはじめとする様々な cell function control するが, アミノic acidがシグナルmolecule としてfunction するためには, cell がらかのMechanism sequence でアミノacid concentration をモニターするnecessary がある. A report on the study of "Intracellular Acid Sensing" and "Intracellular Acid Sensing", a report on this research and a scenario for this studyれていなかった、Extracellular のアミノ acid をsensing する「Cell membrane センサー」を同定してそのmolecule function を Explain することをpurpose とする.これにより, 2つのなるアミノAcid Sensing システムが, Cell Function Controlを行うという, intracellular シグナルinformation 伝达の新しい principle がcue される.さらに、The role of cell membrane センサーにする薬物の开発は、The relationship between アミノ acid シグナルsystem のbreakthrough and するdiabetes , がん, fat 満, メタボリック syndrome などの disease の treatment へ と system げ る direction で possibility を exploration し て い く. Intracellular acidic acidてセリン/スレオニンキナーゼ complex mTORC1へとシグナルを发るものであったが, present time, specific cell が, intracellular センサーにplus えて, on the cell membrane Extracellular のロイシンconcentrationをsensingするcell membraneセンサーを有することを见出した.このCell membrane センサーも, intracellular センサーと同様にmTORC1 へとシグナルを Send ることが明らかになった.さらに, intracellular センサーはactivation せず, cell membrane センサーをmediated してmTORC1をactivation するspecific アゴニストを见出した. The specific なアゴニストの発见は, the existence of the cell membrane センサーのにconfirmationを and the えるものである. This research is carried out by the Cell Membrane Molecular Molecular System and the Cell Membrane Information Network.

项目成果

Crystal structure of a nucleotide-binding domain of fatty acid kinase FakA from Thermus thermophilus HB8

嗜热栖热菌 HB8 脂肪酸激酶 FakA 核苷酸结合域的晶体结构

• DOI: 10.1016/j.jsb.2022.107904
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Structural Biology
• 影响因子: 3
• 作者: Nakatani Maya;Nakahara Shun-ya;Fukui Kenji;Urano Momoka;Fujii Yuki;Murakawa Takeshi;Baba Seiki;Kumasaka Takashi;Okanishi Hiroki;Kanai Yoshikatsu;Yano Takato;Masui Ryoji
• 通讯作者: Masui Ryoji

Targeting L-type amino acid transporter 1 in urological malignancy: Current status and future perspective

泌尿系统恶性肿瘤中靶向 L 型氨基酸转运蛋白 1：现状和未来展望

• DOI: 10.1016/j.jphs.2022.10.002
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Pae Sangjon;Sakamoto Shinichi;Zhao Xue;Saito Shinpei;Tamura Takaaki;Imamura Yusuke;Sazuka Tomokazu;Reien Yoshie;Hirayama Yuri;Hashimoto Hirofumi;Kanai Yoshikatsu;Ichikawa Tomohiko;Anzai Naohiko
• 通讯作者: Anzai Naohiko

手作りのサイエンス トランスポーターの分子同定から創薬へ

自制科学：从转运蛋白的分子鉴定到药物发现

• 发表时间: 2022
• 作者: Haruki Tsuhako;Keisuke Teramoto;Shota Kaseda;Piruzyan Mariam;Tatsuo Iwakami;Tina Arakawa;Mary Ann Suico;Tsuyoshi Shuto;Hirofumi Kai;金井 好克;金井 好克;金井 好克
• 通讯作者: 金井 好克

Evaluation of LAT1 expression in patients with lung cancers and mediastinal tumors: [18F]FBPA PET study with immunohistopathological comparison

肺癌和纵隔肿瘤患者LAT1表达的评估：[18F]FBPA PET研究与免疫组织病理学比较

• 发表时间: 2022
• 作者: T. Watabe;N. Ose;S. Naka;E. Fukui;T. Kanou;S. Funaki;H. Sasaki;T. Kamiya;K. Kurimoto;E. Shimosegawa;H. Kato;R. Ohgaki;Y. Kanai;Y. Shintani
• 通讯作者: Y. Shintani

アミノ酸トランスポーターLAT1阻害薬が腫瘍細胞の大型中性アミノ酸輸送とタンパク質合成に与える影響

氨基酸转运蛋白LAT1抑制剂对肿瘤细胞中大中性氨基酸转运和蛋白质合成的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 西窪 航;大垣 隆一;岡西 広樹;奥田 傑;徐 旻恵;遠藤 仁;金井 好克
• 通讯作者: 金井 好克