アミノ酸アベイラビリティによる代謝制御を担うトランスメンブランシグナル機構の解明

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アミノ酸は、シグナル分子としてタンパク質合成をはじめとする様々な細胞機能を制御するが、アミノ酸がシグナル分子として機能するためには、細胞が何らかの機序でアミノ酸濃度をモニターする必要がある。従来の研究では、細胞内のアミノ酸を感知する「細胞内センサー」が報告されてきたが、本研究では、これまでに想定されていなかった、細胞外のアミノ酸を感知する「細胞膜センサー」を同定してその分子機能を解明することを目的とする。これにより、2つの異なるアミノ酸感知システムが、細胞機能の制御を行うという、細胞内シグナル情報伝達の新しい原理が提示される。さらに、細胞膜センサーに作用する薬物の開発は、アミノ酸シグナル系の破綻が関与する糖尿病、がん、肥満、メタボリック症候群などの疾患の治療へと繋げる方向で可能性を探求していく。これまでの同定されている細胞内センサーは、細胞内のアミノ酸に応答してセリン/スレオニンキナーゼ複合体mTORC1へとシグナルを送るものであったが、今回、特定の細胞が、細胞内センサーに加えて、細胞膜上で細胞外のロイシン濃度を感知する細胞膜センサーを有することを見出した。この細胞膜センサーも、細胞内センサーと同様にmTORC1へとシグナルを送ることが明らかになった。さらに、細胞内センサーは活性化せず、細胞膜センサーを介してmTORC1を活性化する特異的アゴニストを見出した。この特異的なアゴニストの発見は、細胞膜センサーの存在に確証を与えるものである。本研究により、細胞膜ロイシンセンサーの分子実体を解明し、そのシグナル情報伝達機構を明らかにする。