腫瘍細胞増殖における必須アミノ酸トランスポーターの役割

必需氨基酸转运蛋白在肿瘤细胞增殖中的作用

• 批准号: 11139261
• 负责人: 金井 好克
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyorin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139261/
• 关键词: トランスポーター; アミノ酸; 癌; 悪性腫瘍; 細胞増殖; 必須アミノ酸; 細胞周期

悪性腫瘍細胞においては、その持続的な増殖を保障するために糖やアミノ酸の輸送体(トランスポーター)の発現が亢進している。特に、細胞内で生合成不能な必須アミノ酸の取り込みを担当するトランスポーターは、細胞増殖と密接に相関して発現が調節されていると考えられてきた。本研究は、必須アミノ酸輸送が腫瘍細胞増殖の一つの律速段階となり、その抑制により腫瘍増殖抑制が達成されるという作業仮説を設け、癌・胎児抗原としての発現パターンを示す必須アミノ酸トランスポーターLAT1(L-type amino acid transporter 1)の腫瘍増殖における役割を実証することを目的として、in vitro及びin vivoにおける実験的検討、さらに病理組織標本におけるヒト悪性腫瘍でのLAT1の発現の検討を行い、以下の諸点を明らかにした。(1)LAT1は、検討したヒト腫瘍細胞株に概ね強発現するが、その機能発現のための補助因子である4F2hc(4F2 heavy chain)の発現量は細胞により異なる。4F2hcの発現量と細胞増殖速度に正の相関関係があり、LAT1機能と細胞増殖の相関関係が示唆された。(2)LAT1の抑制薬BCH(2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid)、あるいはLAT1のアンチセンスオリゴDNAにより、腫瘍細胞増殖が抑制された。(3)BCHにより細胞周期全体が延長することが観察され、これによりLAT1抑制による細胞増殖抑制が生じることが示唆された。(4)BCHは、腫瘍接種マウスの生存を有意に延長した。(5)ヒト大腸癌及び胃癌組織において、LAT1及び4F2hcが強発現し、正常組織とは異なった存在パターンを示した。LAT1は腫瘍細胞に発現の亢進する必須アミノ酸トランスポーターであり、LAT1を介するアミノ酸取り込みが細胞増殖の律速段階の一つとなることが示唆された。さらにLAT1の抑制に腫瘍細胞増殖抑制効果があることが明らかになった。

The production of sugar and acid transporters is enhanced during the process of proliferation and maintenance of the tumor cells. In particular, intracellular synthesis must be regulated by the presence of acid in the medium, and by the presence of cell growth in the medium. This study was designed to demonstrate the need for acid transport to inhibit tumor cell proliferation and the need for acid transport to inhibit tumor cell proliferation.(L-type amino acid transporter 1) tumor growth in vitro and in vivo was demonstrated. The following points were clarified. (1) LAT1 is a potent promoter of 4F2hc (4F2 heavy chain) in tumor cell lines. There was a positive correlation between 4F2 hc production and cell proliferation, and between LAT1 function and cell proliferation. (2)LAT1 inhibitor BCH(2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid), LAT1 inhibitor DNA, tumor cell proliferation inhibition (3)BCH cell cycle extension is observed, LAT1 inhibition is observed, and cell proliferation inhibition is observed. (4)BCH and tumor inoculation intentionally prolong their survival. (5)Colorectal cancer and gastric cancer tissues are strongly expressed, and normal tissues are strongly expressed. LAT 1 is the first step in cell proliferation. In addition, it is clear that the inhibition of LAT1 has an inhibitory effect on tumor cell proliferation.

项目成果

Sekine, T: "Molecular biology of multispecific organic anion transporter family (OAT family)"Clin.Exp.Nephrol.. 3. 237-243 (1999)

Sekine, T：“多特异性有机阴离子转运蛋白家族（OAT 家族）的分子生物学”Clin.Exp.Nephrol.. 3. 237-243 (1999)

金井 良克: "アミノ酸輸送体: アミノ酸尿症"BIO Clinica. 14. 879-883 (1999)

Yoshikatsu Kanai：“氨基酸转运蛋白：氨基酸尿症”BIO Clinica 14. 879-883 (1999)。

Oku, A.: "T-1095, an inhibitor of renal Na+-glucose cotransporters, may provide a novel approach to treating diabetes"Diabetes. 48. 1794-1800 (1999)

Oku, A.：“T-1095，一种肾钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，可能提供一种治疗糖尿病的新方法”糖尿病。

Nakajima, N: "Developmental changes in multispecific organic anion transporter 1 expression in the rat kidney"Kidney Int.. 57. 1608-1616 (2000)

Nakajima, N：“大鼠肾脏中多特异性有机阴离子转运蛋白 1 表达的发育变化”Kidney Int.. 57. 1608-1616 (2000)

Tsuda, M: "Transport of ochratoxin A by renal multispecific organic anion transporter 1"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 289. 1301-1305 (1999)

Tsuda, M：“肾脏多特异性有机阴离子转运蛋白 1 转运赭曲霉毒素 A”J.Pharmacol.Exp.Ther.. 289. 1301-1305 (1999)