小胞体ストレス誘導性アポトーシスの分子機構と疾患

内质网应激诱导细胞凋亡与疾病的分子机制

• 批准号: 15032211
• 负责人: 西頭 英起
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15032211/
• 关键词: アポトーシス; 細胞死; ASK1; MAPキナーゼ; 小胞体ストレス

虚血・栄養飢餓・遺伝子変異などの細胞外的・内的刺激によって誘導される小胞体ストレスを受けた細胞は、危機的状況を回避するためにUnfolded Protein Responseによって幾つかの「生のシグナル」が伝達される。一方、あまりにも過度の小胞体ストレスにさらされた細胞は自ら「死」を選ぶことになるが、この小胞体ストレス誘導性アポトーシスの分子機構については不明な点が多い。本研究では、疾患との関連性において近年注目されている小胞体ストレスによる細胞死の分子メカニズムを明らかにすることによって、疾患分子機構の解明につなげることを目標とした。その疾患モデル実験系として、近年小胞体ストレスとの関連が多数報告されている神経変性疾患の一つ、筋萎縮性硬化症に着目した。我々は、これまでにノックアウトマウスを用いた解析から、小胞体ストレス誘導性アポトーシスにASK1が必須であることを見いだしている。そこで、筋萎縮性硬化症モデルマウスとASK1ノックアウトマウスの交配実験により、ASK1が疾患病態進行に重要な役割を担っていることを明らかにし、国際学会等で報告した。また現在は、家族性筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子であるSOD1変異体が小胞体ストレスを惹起することを明らかにするとともに、その分子機構とそれに関わる分子を同定することを試みている。今後、これらのシグナル分子メカニズムが明らかになれば、小胞体ストレスに関連する他の疾患分子機構にも応用されると期待される。

Deficiency, blood tech students.their ownship, keep hunger, heritage 伝 sub - different な ど の stimulus within the cell, outside the に よ っ て induced さ れ る small cell body ス ト レ ス を by け は た cells, crisis situation を avoid す る た め に Unfolded Protein Response に よ っ て several つ か の "の シ グ ナ ル" が 伝 da さ れ る. Side, あ ま り に も excessive の small cell body ス ト レ ス に さ ら さ れ た cells は since ら "death" を choose ぶ こ と に な る が, こ の small cell body ス ト レ ス induced ア ポ ト ー シ ス の molecular institutions に つ い て は が い more unknown な point. This study で は, sickness, と の masato even sex に お い て in recent years, attention さ れ て い る small cell body ス ト レ ス に よ る の molecular cell death メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る こ と に よ っ て, sickness, molecular institutions の interpret に つ な げ る こ と を target と し た. そ の disorders モ デ ル be 験 department と し て, in recent years, small cell body ス ト レ ス と の masato even が most reports さ れ て い る god 経 の a つ - sex disease, muscle atrophic sclerosis に with mesh し た. I 々 は, こ れ ま で に ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い た parsing か ら, small cell body ス ト レ ス induced ア ポ ト ー シ ス に ASK1 が must で あ る こ と を see い だ し て い る. そ こ で, atrophic sclerosis モ デ ル マ ウ ス と ASK1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の mating be 験 に よ り, ASK1 が disease pathological に important な "を cut bear っ て い る こ と を Ming ら か に し report, such as the international society で し た. ま た は, familial reinforcement atrophic now cause of amyotrophic lateral sclerosis の survived 伝 で あ る SOD1 - variant が small cell body ス ト レ ス を provoked す る こ と を Ming ら か に す る と と も に, そ の molecular institutions と そ れ に masato わ を る molecules with fixed す る こ と を try み て い る. In the future, こ れ ら の シ グ ナ ル molecular メ カ ニ ズ ム が Ming ら か に な れ ば, small cell body ス ト レ ス に masato even す る he の disease molecular に も 応 with さ れ る と expect さ れ る.

项目成果

Inhibition of mammalian target of rapamycin activates apoptosis signal-regulating kinase 1 signaling by suppressing protein phosphatase 5 activity

• DOI: 10.1074/jbc.m401208200
• 发表时间: 2004-08-27
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Huang, SL;Shu, LL;Houghton, PJ
• 通讯作者: Houghton, PJ

Hashimoto, Y. et al.: "The cytoplasmic domain of Alzheimer's amyloid-beta protein precursor causes sustained ASK1/JNK mediated neurotoxic signal via dimerization"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306. 889-902 (2003)

Hashimoto, Y. 等人：“阿尔茨海默病淀粉样β蛋白前体的胞质结构域通过二聚化引起持续的 ASK1/JNK 介导的神经毒性信号”J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306. 889-902 (2003)

Machino, T. et al.: "Apoptosis signal-regulating kinase 1-mediated signaling pathway regulates hydrogen peroxide -induced apoptosis in human pulmonary vascular endothelial cells."Cri.Care Med.. 31. 2776-2781 (2003)

Machino, T. 等人：“凋亡信号调节激酶 1 介导的信号通路调节过氧化氢诱导的人肺血管内皮细胞凋亡。”Cri.Care Med.. 31. 2776-2781 (2003)

Takeda, K., et al.: "Roles of MAPKKK ASK1 in Stress-Induced Cell Death"Cell Struct Funct.. 28. 23-29 (2003)

Takeda，K.，等人：“MAPKKK ASK1 在应激诱导的细胞死亡中的作用”Cell Struct Funct.. 28. 23-29 (2003)

Maruoka, S. et al.: "ASK1 regulates influenza virus infection-induced apoptotic cell death."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 307. 870-876 (2003)

Maruoka, S. 等人：“ASK1 调节流感病毒感染诱导的细胞凋亡。”Biochem.Biophys.Res.Commun. 307. 870-876 (2003)