異常タンパク質蓄積による細胞死分子機構の解明とコンフォメーショナル病への応用

蛋白质异常积累引起细胞死亡的分子机制的阐明及其在构象疾病中的应用

• 批准号: 17028011
• 负责人: 西頭 英起
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17028011/
• 关键词: ALS; ASK1; 小胞体ストレス; 神経細胞死; アポトーシス; 細胞死; MAPキナーゼ

構造異常タンパク質の蓄積は多くの疾患発症原因の一つであり、このような疾患はコンフォメーショナル病と総称され注目されている。本研究では、細胞内異常タンパク質が細胞死を誘導する分子メカニズムを、筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデル実験系を用いて解明することを試みた。細胞内異常タンパク質の蓄積がタンパク質分解経路の抑制、ならびに小胞体ストレスを誘導することを以前の研究により明らかにしていることから、異常タンパク質蓄積の一例として、家族性ALSの原因の一つである変異型SOD1タンパク質を用いてユビキチンプロテアソームと小胞体ストレスに対する影響を検討し、さらに変異型SOD1結合タンパク質のスクリーニングにより、その分子標的・メカニズムを解明した。すなわち、変異型SOD1を運動神経細胞に発現させることにより、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。この変異型SOD1誘導性の小胞体ストレスは、小胞体から異常タンパク質が細胞質側へと排出される機構、すなわち小胞体関連分解(ER associated degradation : ERAD)の抑制が原因であった。そこで、変異型SOD1がERADを抑制する際の標的分子をスクリーニングするため、ERAD関連タンパク質との結合を検討したところ、小胞体膜タンパク質でERADに必須の分子と変異型SOD1が特異的に結合し、その機能を阻害していることが示された。さらに、変異型SOD1とこのERAD構成分子の結合を阻害するペプチドを見いだし、そのペプチド発現により変異型SOD1誘導性の小胞体ストレス誘導、ASK1(小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必要な分子)経路の活性化、神経細胞死が抑制されることも明らかとなった。また個体レベルの結果として、ASK1ノックアウトマウスではALSの病態進行が有意に遅延されたことから、変異型SOD1によるERAD構成分子機能阻害がALSの病態進行に大きく関与していることが示唆された。

Accumulation of tectonic anomaly タ ン パ ク qualitative の は more く 発 の disease disease causes a つ の で あ り, こ の よ う な disorders は コ ン フ ォ メ ー シ ョ ナ ル disease と 総 said さ れ attention さ れ て い る. This study で は, abnormal cells タ ン パ ク qualitative が induced cell death を す る molecular メ カ ニ ズ ム を, atrophic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) モ デ ル be を 験 department with い て interpret す る こ と を try み た. The accumulation of abnormal cells タ ン パ ク qualitative の が タ ン パ ク qualitative decomposition 経 road の inhibition, な ら び に small cell body ス ト レ ス を induced す る こ と を previous research の に よ り Ming ら か に し て い る こ と か ら, abnormal タ ン パ ク mass accumulation の case と し て, cause of familial ALS の の a つ で あ る - alien SOD1 タ ン パ ク qualitative を with い て ユ ビ キ チ ン プ ロ テ ア ソ ー ム と small cell body ス ト レ ス に す seaborne る influence を beg し 検, さ ら に - alien SOD1 combining タ ン パ ク qualitative の ス ク リ ー ニ ン グ に よ り, そ の molecular mark · メ カ ニ ズ ム を interpret し た. す な わ ち, - alien SOD1 を movement god 経 cells に 発 now さ せ る こ と に よ り, small cell body ス ト レ ス が provoked さ れ る こ と を Ming ら か に し た. こ の - alien SOD1 induced の small cell body ス ト レ ス は, small cell body か ら abnormal タ ン パ ク qualitative が cytoplasmic side へ と discharge さ れ る institutions, す な わ ち small cell body masato even decomposition (ER associated degradation: ERAD) の reasons が で あ っ た. そ こ で, - alien SOD1 が ERAD を inhibit す る interstate の target molecules を ス ク リ ー ニ ン グ す る た め, ERAD masato even タ ン パ ク qualitative と の combining を beg し 検 た と こ ろ, small cell body membrane タ ン パ ク qualitative で ERAD に must の molecular と - alien SOD1 が specific に し, そ の function を resistance against し て い る こ と が shown さ れ た. さ ら に, - alien SOD1 と こ の の ERAD constitute molecules combine を resistance against す る ペ プ チ ド を see い だ し, そ の ペ プ チ ド 発 now に よ り - alien SOD1 induced の small cell body ス ト レ ス induction, ASK1 (small cell body ス ト レ ス induced ア ポ ト ー シ ス に な necessary molecules) 経 の activeness, god 経 cell death が inhibit さ れ る こ と Liang Ming ら となった. ま た individual レ ベ ル の results と し て, ASK1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は ALS の pathological for が intentionally に 遅 delay さ れ た こ と か ら, - alien SOD1 に よ る ERAD constitute molecular function resistance against が ALS の pathological に big き く masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

ALSにおける変異型SOD1による小胞体ストレス誘導性神経細胞死分子機構

突变型SOD1导致ALS内质网应激诱导神经元死亡的分子机制

• 发表时间: 2007
• 期刊: Phama Media 25
• 作者: Nagai Atsushi;et al.;西頭英起
• 通讯作者: 西頭英起

ROS-dependent activation of TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR4-mediated innate immunity.

TRAF6-ASK1-p38 通路的 ROS 依赖性激活是 TLR4 介导的先天免疫选择性需要的。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Nature Immunology 6
• 作者: Nagai Atsushi;et al.;西頭英起;Mizumura K. et al.;Matsuzawa A. et al.
• 通讯作者: Matsuzawa A. et al.

Identification of Op18/stathmin as a potential target of ASK1-p38 MAP kinase cascade

• DOI: 10.1002/jcp.20465
• 发表时间: 2006-02-01
• 期刊: JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Mizumura, K;Takeda, K;Ichijo, H
• 通讯作者: Ichijo, H

ER quality control and ER stress-induced cell death in neurodegenerative disorders

神经退行性疾病中的内质网质量控制和内质网应激诱导的细胞死亡

• 发表时间: 2007
• 期刊: J. Oral Biosci. 49
• 作者: Nagai Atsushi;et al.
• 通讯作者: et al.

Recruitment of TRAF family proteins to The ASK1 signalosome is essential for oxidative stress-induced cell death.

TRAF 家族蛋白招募至 ASK1 信号体对于氧化应激诱导的细胞死亡至关重要。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J. Biol. Chem. 280(44)
• 作者: Noguchi;T.;Takeda;K.;Matsuzawa;A.;Saegusa;K.;Nakano;H.;Gohda;J.;Inoue;J.;Ichijo;H.
• 通讯作者: H.