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異常タンパク質蓄積による細胞死分子機構の解明とコンフォメーショナル病への応用

蛋白质异常积累引起细胞死亡的分子机制的阐明及其在构象疾病中的应用

基本信息

批准号：
17028011
负责人：
西頭英起
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17028011/
关键词：
ALS ASK1 小胞体ストレス神経細胞死アポトーシス細胞死 MAPキナーゼ

项目摘要

構造異常タンパク質の蓄積は多くの疾患発症原因の一つであり、このような疾患はコンフォメーショナル病と総称され注目されている。本研究では、細胞内異常タンパク質が細胞死を誘導する分子メカニズムを、筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデル実験系を用いて解明することを試みた。細胞内異常タンパク質の蓄積がタンパク質分解経路の抑制、ならびに小胞体ストレスを誘導することを以前の研究により明らかにしていることから、異常タンパク質蓄積の一例として、家族性ALSの原因の一つである変異型SOD1タンパク質を用いてユビキチンプロテアソームと小胞体ストレスに対する影響を検討し、さらに変異型SOD1結合タンパク質のスクリーニングにより、その分子標的・メカニズムを解明した。すなわち、変異型SOD1を運動神経細胞に発現させることにより、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。この変異型SOD1誘導性の小胞体ストレスは、小胞体から異常タンパク質が細胞質側へと排出される機構、すなわち小胞体関連分解(ER associated degradation : ERAD)の抑制が原因であった。そこで、変異型SOD1がERADを抑制する際の標的分子をスクリーニングするため、ERAD関連タンパク質との結合を検討したところ、小胞体膜タンパク質でERADに必須の分子と変異型SOD1が特異的に結合し、その機能を阻害していることが示された。さらに、変異型SOD1とこのERAD構成分子の結合を阻害するペプチドを見いだし、そのペプチド発現により変異型SOD1誘導性の小胞体ストレス誘導、ASK1(小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必要な分子)経路の活性化、神経細胞死が抑制されることも明らかとなった。また個体レベルの結果として、ASK1ノックアウトマウスではALSの病態進行が有意に遅延されたことから、変異型SOD1によるERAD構成分子機能阻害がALSの病態進行に大きく関与していることが示唆された。

The accumulation of structural anomalies causes many diseases. This study attempts to clarify the role of the molecular marker in the induction of cell death by abnormal intracellular mitochondria in the atrophic lateral sclerosis (ALS) clinical system. An Example of Abnormal Cell Mass Accumulation in Cells: Inhibition of Cell Mass Decomposition Pathway and Induction of Cell Mass in Cells. A Study of the Effects of Abnormal Cell Mass Accumulation on Cell Mass in Familial ALS In this case, the isoform SOD1 is combined with the molecular target of the molecule to solve the problem. The expression of isoform SOD1 in motor neurons was detected in the cells. The reason for the inhibition of ER associated degradation (ERAD) is the mechanism of cytoplasmic efflux and the mechanism of cellular efflux. The target molecule for ERAD inhibition by isoform SOD1 is selected from the group consisting of ERAD related molecules and molecules that are essential for ERAD inhibition by isoform SOD1. In addition, heterotypic SOD1 and ERAD constituent molecules are inhibited from binding, and the development of heterotypic SOD1 inducible microcellular induction, ASK1 (microcellular inducible essential molecule) pathway activation, and inhibition of neuronal cell death. The results of the individual's reaction are as follows: ASK1, ASK1, ASK