小胞体内異常タンパク質蓄積にともなう細胞死のメカニズムと神経変性疾患

内质网蛋白异常积累与神经退行性疾病相关的细胞死亡机制

基本信息

批准号：
14037215
负责人：
西頭英起
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14037215/
关键词：
シグナル伝達蛋白質脳・神経ストレス脳神経疾患

项目摘要

細胞が正常に機能していく上で、遺伝情報に従って合成されたタンパク質が正しい高次構造を持つこと(folding:フォールディング)は必要不可欠である。しかしながら、細胞内で合成されたタンパク質のほとんどはいわゆる「不良品」であるといわれていると共に、細胞外的ストレスによってこの「異常タンパク質:unfolded protein」はさらに小胞体内腔に蓄積することとなり、細胞にとっては正常な機能獲得の妨げとなる。本研究では、ストレスシグナルの一つとして近年注目されている、小胞体ストレスによる細胞死の分子メカニズムを明らかにするため、これらのシグナル伝達経路における下流の標的遺伝子の同定を中心に研究をおこなうと同時に、小胞体ストレスという局面に着目した、細胞の生と死のメカニズムならびに分化・再生機構の分子メカニズムを明らかにした。すなわち、小胞体ストレスを介した細胞死の病態モデルとしてポリグルタミン病についての解析を行い、ASK1がこの疾患の神経変性をメディエートするタンパク質の一つであることを初代培養細胞系を用いて明らかにするとともに、実際に疾患患者の脳においてASK1が活性化されていることなどを示してきた。さらに、これらの結果を個体レベルで確認するため脳の部位特異的にポリグルタミンを発現させるトランスジェニックマウスを作成し、ASK1ノックアウトマウスとの交配によりどのような表現型が得られるかを解析し、ASK1が神経変性疾患に必須の分子であることを証明しこれらの結果を論文に発表した。

对于细胞正常运行，必须根据遗传信息合成蛋白质具有正确的高阶结构（折叠）。然而，据说在细胞中合成的大多数蛋白质是所谓的“有缺陷产物”，细胞外应激会导致“展开的蛋白质”积累在内质网中，这阻碍了细胞正常的功能习得。在这项研究中，为了阐明由内质网应激引起的细胞死亡的分子机制，近年来一直引起人们的注意，我们进行了研究，我们进行了研究，重点是确定这些信号传导途径中的下游靶基因，同时我们阐明了细胞生命和死亡的机制，并阐明了分化的机制，并恢复了各个方面的机制。网状应激。换句话说，通过内质网应激分析了多谷氨酸疾病作为细胞死亡的病理模型，并揭示了Ask1是使用原发性培养细胞系介导该疾病的神经变性的蛋白质之一，并表明ASK1实际上在患有疾病患者的大脑中被激活。此外，为了在单个水平上确认这些结果，创建了在大脑中特别表达多谷氨酸的转基因小鼠，并且可以通过与Ask1基因敲除小鼠交配来获得哪些表型，并证明Ask1是神经退行性疾病的必不可少的分子，并且这些结果是在论文中发布的。