小胞体内異常タンパク質蓄積にともなう細胞死のメカニズムと神経変性疾患

内质网蛋白异常积累与神经退行性疾病相关的细胞死亡机制

• 批准号: 14037215
• 负责人: 西頭 英起
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14037215/
• 关键词: シグナル伝達; 蛋白質; 脳・神経; ストレス; 脳神経疾患

細胞が正常に機能していく上で、遺伝情報に従って合成されたタンパク質が正しい高次構造を持つこと(folding:フォールディング)は必要不可欠である。しかしながら、細胞内で合成されたタンパク質のほとんどはいわゆる「不良品」であるといわれていると共に、細胞外的ストレスによってこの「異常タンパク質:unfolded protein」はさらに小胞体内腔に蓄積することとなり、細胞にとっては正常な機能獲得の妨げとなる。本研究では、ストレスシグナルの一つとして近年注目されている、小胞体ストレスによる細胞死の分子メカニズムを明らかにするため、これらのシグナル伝達経路における下流の標的遺伝子の同定を中心に研究をおこなうと同時に、小胞体ストレスという局面に着目した、細胞の生と死のメカニズムならびに分化・再生機構の分子メカニズムを明らかにした。すなわち、小胞体ストレスを介した細胞死の病態モデルとしてポリグルタミン病についての解析を行い、ASK1がこの疾患の神経変性をメディエートするタンパク質の一つであることを初代培養細胞系を用いて明らかにするとともに、実際に疾患患者の脳においてASK1が活性化されていることなどを示してきた。さらに、これらの結果を個体レベルで確認するため脳の部位特異的にポリグルタミンを発現させるトランスジェニックマウスを作成し、ASK1ノックアウトマウスとの交配によりどのような表現型が得られるかを解析し、ASK1が神経変性疾患に必須の分子であることを証明しこれらの結果を論文に発表した。

Cell function is normal, genetic information is synthesized, quality is correct, and high-order structure is necessary. In the cell, the synthesis of abnormal protein in the cytoplasm and the accumulation of abnormal protein in the lumen of the microcell are harmful to the normal function acquisition. This study focuses on the molecular structure of cell death in recent years. The molecular structure of cell death in cell death has been studied in detail. Cell growth and death, differentiation and regeneration, molecular growth and development ASK 1 is activated in the analysis of the pathological state of cell death and disease, and in the analysis of the physiological state of the disease. ASK 1 is activated in the diagnosis of the disease. The results of this study were analyzed and confirmed by the site-specific analysis of ASK1 and ASK1.

项目成果

Inoshita, S. et al.: "Phosphorylation and Inactivation of Mcl-1 by c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in response to oxidative stress"J. Biol. Chem.. 277. 43730-43734 (2002)

Inoshita, S. 等人：“c-Jun N 末端激酶 (JNK) 响应氧化应激导致 Mcl-1 磷酸化和失活”J.

Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endo plasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. 4. 415-425 (2002)

Matsuzawa, A. 等人：“ASK1 介导的信号转导在氧化应激和内质网应激诱导的细胞凋亡中的生理作用：ASK1 敲除小鼠的最新发现”抗氧化剂和氧化还原信号。

Kuranaga, E. et al.: "Reaper-mediated inhibition of DIAP1-induced DTRAF1 degradation results in activation of JNK in Drosophila"Nat. Cell Biol.. 42. 705-710 (2002)

Kuranaga, E. 等人：“Reaper 介导的 DIAP1 诱导的 DTRAF1 降解抑制导致果蝇中 JNK 的激活”Nat.

西頭 英起: "細胞工学 (特集)小胞体ストレスとアポトーシス"秀潤社. 5 (2002)

西头秀树：“细胞工程（专题）内质网应激和细胞凋亡”《书俊社》5（2002）。

Matsuura, H. et al.: "Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the pathway : a new mode of regulation of the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 40703-40709 (2002)

Matsuura, H. 等人：“JSAP1/JIP3 在途径中的磷酸化依赖性支架作用：MAP 激酶级联调节的新模式”J.