異常蛋白質蓄積によるASK1シグナルを介した神経変性細胞死の分子病態の解明

阐明异常蛋白质积累导致的 ASK1 信号介导的神经退行性细胞死亡的分子发病机制

• 批准号: 18023013
• 负责人: 西頭 英起
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023013/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症; 小胞体ストレス; ASEl; Derlin-l; 神経細胞死; ALS; ASK1

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子メカニズムを明らかにするため、家族性ALSの原因の一つである変異型SOD1タンパク質を用いてユビキチンプロテアソームと小胞体ストレスに対する影響を検討し、さらに変異型SOD1結合タンパク質のスクリーニングにより、その分子標的・メカニズムを解明した。変異型SOD1を運動神経細胞に発現させることにより、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。この変異型SOD1誘導性の小胞体ストレスは、小胞体から異常タンパク質が細胞質側へと排出される機構、すなわち小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)の抑制が原因であった。そこで、変異型SOD1がERADを抑制する際の標的分子をスクリーニングするため、ERAD関連タンパク質との結合を検討したところ、小胞体膜タンパク質でERADに必須の分子と変異型SOD1が特異的に結合し、その機能を阻害していることが示された。さらに、変異型SOD1とこのERAD構成分子の結合を阻害するペプチドを見いだし、そのペプチド発現により変異型SOD1誘導性の小胞体ストレス誘導、ASK1(小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必要な分子)経路の活性化、神経細胞死が抑制されることも明らかとなった。また個体レベルの結果として、ASK1ノックアウトマウスではALSの病態進行が有意に遅延されたことから、変異型SOD1によるERAD構成分子機能阻害がALSの病態進行に大きく関与していることが示された。

为了澄清肌萎缩性侧性硬化症（ALS）的病理分子机制，我们使用突变体SOD1蛋白（家族性ALS的原因之一）研究了对泛素蛋白酶体和内质性网状应激的影响，这是家族性ALS的原因之一，并筛选了突变体Sod1结合蛋白的靶向靶向靶向靶向的靶向物质。发现突变SOD1在运动神经元中的表达会导致内质网应激。这种突变的SOD1诱导的内质网应激是由抑制ER相关降解（ERAD）机制引起的，通过该机制，异常蛋白质从内质网将异常的蛋白质排出到细胞质侧。因此，为了筛选靶标分子，突变体SOD1抑制ERAD时，我们研究了与ERAD相关蛋白的结合，并表明突变体SOD1特异性与内质网膜膜中ERAD必不可少的分子结合，从而抑制其功能。 Furthermore, we found a peptide that inhibits the binding of mutant SOD1 to this ERAD constituent molecule, and it was also revealed that expression of the peptide inhibits mutant SOD1-induced ER stress induction, activation of the ASK1 (molecule required for endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis) pathway, and neuronal cell death.此外，由于个体水平，ASS1基因敲除小鼠的ALS病理进展显着延迟，表明突变体SOD1对ERAD的本构成分子的抑制很大程度上与ALS的病理进展有关。

项目成果

Pathophysiological roles of ASK1-MAP kinase signaling pathways.

• DOI: 10.5483/bmbrep.2007.40.1.001
• 发表时间: 2007-01
• 期刊: Journal of biochemistry and molecular biology
• 作者: H. Nagai;T. Noguchi;K. Takeda;H. Ichijo

ASK1-dependent recruitment and activation of macrophages induce hair growth in skin wounds.

• DOI: 10.1083/jcb.200611015
• 发表时间: 2007-03-26
• 期刊: JOURNAL OF CELL BIOLOGY
• 影响因子: 7.8
• 作者: Osaka, Nao;Takahashi, Takumi;Murakami, Shiori;Matsuzawa, Atsushi;Noguchi, Takuya;Fujiwara, Takeshi;Aburatani, Hiroyuki;Moriyama, Keiji;Takeda, Kohsuke;Ichijo, Hidenori
• 通讯作者: Ichijo, Hidenori

Role of ER quality control and ER stress-induced cell death in neurodegenerative diseases.

ER 质量控制和 ER 应激诱导的细胞死亡在神经退行性疾病中的作用。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J.Oral Biosci. 49
• 作者: Takeda;K.;Shimozono;R.;Noguchi;T.;Umeda;T.;Morimoto;Y.;Naguro;I.;Tobiume;K.;Saitoh;M.;Matsuzawa;A.;Ichijo;H.;Nagai A. Kadowaki H. Nishitoh H.
• 通讯作者: Nagai A. Kadowaki H. Nishitoh H.

神経変性疾患の新規治療薬及びスクリーニング方法

神经退行性疾病治疗新药及筛选方法

• 发表时间: 2005

ASK1 is essential for the mutant SOD1-induced motor neuron death in familial ALS.

ASK1 对于突变型 SOD1 诱导的家族性 ALS 运动神经元死亡至关重要。

• 发表时间: 2007
• 作者: Nishitoh;H.;Kadowaki;H.;Nagai;A.;Ichijo;H.
• 通讯作者: H.