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異常蛋白質蓄積によるASK1シグナルを介した神経変性細胞死の分子病態の解明

阐明异常蛋白质积累导致的 ASK1 信号介导的神经退行性细胞死亡的分子发病机制

基本信息

批准号：
18023013
负责人：
西頭英起
金额：
$ 4.86万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023013/
关键词：
筋萎縮性側索硬化症小胞体ストレス ASEl Derlin-l 神経細胞死 ALS ASK1

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子メカニズムを明らかにするため、家族性ALSの原因の一つである変異型SOD1タンパク質を用いてユビキチンプロテアソームと小胞体ストレスに対する影響を検討し、さらに変異型SOD1結合タンパク質のスクリーニングにより、その分子標的・メカニズムを解明した。変異型SOD1を運動神経細胞に発現させることにより、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。この変異型SOD1誘導性の小胞体ストレスは、小胞体から異常タンパク質が細胞質側へと排出される機構、すなわち小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)の抑制が原因であった。そこで、変異型SOD1がERADを抑制する際の標的分子をスクリーニングするため、ERAD関連タンパク質との結合を検討したところ、小胞体膜タンパク質でERADに必須の分子と変異型SOD1が特異的に結合し、その機能を阻害していることが示された。さらに、変異型SOD1とこのERAD構成分子の結合を阻害するペプチドを見いだし、そのペプチド発現により変異型SOD1誘導性の小胞体ストレス誘導、ASK1(小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必要な分子)経路の活性化、神経細胞死が抑制されることも明らかとなった。また個体レベルの結果として、ASK1ノックアウトマウスではALSの病態進行が有意に遅延されたことから、変異型SOD1によるERAD構成分子機能阻害がALSの病態進行に大きく関与していることが示された。

The Pathological Molecular Pathology of Atrophic Lateral Sclerosis (ALS): A Study of the Causes of Familial ALS and the Effects of Different SOD1 Types on the Pathological Properties of ALS The expression of SOD1 in motor neurons was detected in the cells. The reason for the inhibition of ER associated degradation (ERAD) is the mechanism of cytoplasmic efflux and the mechanism of cellular efflux. The target molecule for ERAD inhibition by isoform SOD1 is selected from the group consisting of ERAD related molecules and molecules that are essential for ERAD inhibition by isoform SOD1. In addition, heterotypic SOD1 and ERAD constituent molecules are inhibited from binding, and the development of heterotypic SOD1 inducible microcellular induction, ASK1 (microcellular inducible essential molecule) pathway activation, and inhibition of neuronal cell death. The results of the individual's reaction are as follows: ASK1, ASK1, ASK