ストレス受容・情報伝達機構の解明と疾患分子機構への応用

阐明应激接收和信息传递机制及其在疾病分子机制中的应用

基本信息

批准号：
15689023
负责人：
西頭英起
金额：
$ 18.89万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15689023/
关键词：
アポトーシス細胞死 ASK1 MAPキナーゼ小胞体ストレス

项目摘要

顎口腔諸器官は、常に細胞内外から様々なストレスにさらされている。このストレスにさらされた細胞は積極的に危機状況を回避するための細胞応答を示す一方で、過度のストレスに耐えきれなくなった細胞はアポトーシスを選ぶことになる。そのストレス受容・情報伝達機構を解明することはすなわち口腔粘膜・硬組織の生と死の制御機構さらには疾患分子機構の解明につながると考えられる。本研究課題において、ストレス情報伝達機構としてのASK1の機能解析を行うことにより、様々なストレスの受容機構ならびにシグナルへの変換機構の包括的な理解を目指した。平成17年度は、様々な疾患分子機構の一つとして、近年注目されている小胞体ストレスによる細胞死の分子メカニズムを明らかにする事を目的とした。近年、糖尿病・骨ベーチェット病・神経変性疾患など多くの疾患発症において異常タンパク質蓄積が小胞体ストレスを惹起することが明らかとなった。しかし、これまでその詳細な分子機構は全く不明であった。そこで我々は、モデル実験系の一つとして家族性筋萎縮性側索硬化症の原因である変異型SOD1が細胞内に蓄積することによって小胞体ストレスが惹起されること、さらにその下流でストレス応答性MAPキナーゼASK1が活性化され神経細胞死を導くことを明らかにし、国際学会において発表した。このASK1を介した細胞死の分子機構は他の異常タンパク質蓄積を原因とする疾患に関与することが予想され、今後さらに多くの疾患発症分子機構の解明に繋がるものと期待される。さらに変異型SOD1が小胞体ストレスを起こす標的分子を同定し、その分子との結合解離が創薬標的になることを発表し、特許出願を行った。

下巴和口腔的器官不断暴露于细胞内外的各种应力。尽管暴露于这种压力的细胞会主动显示细胞反应以避免危机情况，但无法忍受过度压力的细胞会选择凋亡。据信，阐明压力接收和信息传播的机制将导致控制口服粘膜和硬组织生命和死亡的机制，以及疾病的分子机制。在本研究主题中，我们旨在通过对ASK1进行功能分析作为压力信息传播机制，对转换为信号的各种压力接受机制和机制进行全面了解。 2005年的目的是阐明内质网应激引起的细胞死亡的分子机制，近年来一直引起人们的注意，作为疾病的各种分子机制之一。近年来，已经显示出异常的蛋白质积累会导致许多疾病中的内质网应激，包括糖尿病，骨Behcet病和神经退行性疾病。但是，到目前为止，详细的分子机制尚未知道。因此，我们已经揭示了一个模型实验实验之一是，引起家族性肌萎缩性侧面硬化症的突变体SOD1在细胞内积累，导致内质网应激，并且压力反应性的MAP激酶Ask1被激活了实验系统的下游系统，导致了该神经元死亡的下游，并介绍了该国际科学的社会，并构成了该国际化的社会。 TAKS1介导的细胞死亡的这种分子机制预计将与其他异常蛋白质的积累引起的疾病有关，并有望在未来阐明更多分子机制。此外，突变体SOD1已经确定了导致内质网应激的靶分子，并宣布与该分子的结合解离将成为药物发现靶标，并已提交专利应用。