ストレス受容・情報伝達機構の解明と疾患分子機構への応用

阐明应激接收和信息传递机制及其在疾病分子机制中的应用

• 批准号: 15689023
• 负责人: 西頭 英起
• 金额: $ 18.89万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15689023/
• 关键词: アポトーシス; 細胞死; ASK1; MAPキナーゼ; 小胞体ストレス

顎口腔諸器官は、常に細胞内外から様々なストレスにさらされている。このストレスにさらされた細胞は積極的に危機状況を回避するための細胞応答を示す一方で、過度のストレスに耐えきれなくなった細胞はアポトーシスを選ぶことになる。そのストレス受容・情報伝達機構を解明することはすなわち口腔粘膜・硬組織の生と死の制御機構さらには疾患分子機構の解明につながると考えられる。本研究課題において、ストレス情報伝達機構としてのASK1の機能解析を行うことにより、様々なストレスの受容機構ならびにシグナルへの変換機構の包括的な理解を目指した。平成17年度は、様々な疾患分子機構の一つとして、近年注目されている小胞体ストレスによる細胞死の分子メカニズムを明らかにする事を目的とした。近年、糖尿病・骨ベーチェット病・神経変性疾患など多くの疾患発症において異常タンパク質蓄積が小胞体ストレスを惹起することが明らかとなった。しかし、これまでその詳細な分子機構は全く不明であった。そこで我々は、モデル実験系の一つとして家族性筋萎縮性側索硬化症の原因である変異型SOD1が細胞内に蓄積することによって小胞体ストレスが惹起されること、さらにその下流でストレス応答性MAPキナーゼASK1が活性化され神経細胞死を導くことを明らかにし、国際学会において発表した。このASK1を介した細胞死の分子機構は他の異常タンパク質蓄積を原因とする疾患に関与することが予想され、今後さらに多くの疾患発症分子機構の解明に繋がるものと期待される。さらに変異型SOD1が小胞体ストレスを起こす標的分子を同定し、その分子との結合解離が創薬標的になることを発表し、特許出願を行った。

The oral organs, often inside and outside the cell

项目成果

Hashimoto, Y. et al.: "The cytoplasmic domain of Alzheimer's amyloid-beta protein precursor causes sustained ASK1/JNK mediated neurotoxic signal via dimerization"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306. 889-902 (2003)

Hashimoto, Y. 等人：“阿尔茨海默病淀粉样β蛋白前体的胞质结构域通过二聚化引起持续的 ASK1/JNK 介导的神经毒性信号”J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306. 889-902 (2003)

Maruoka, S. et al.: "ASK1 regulates influenza virus infection-induced apoptotic cell death."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 307. 870-876 (2003)

Maruoka, S. 等人：“ASK1 调节流感病毒感染诱导的细胞凋亡。”Biochem.Biophys.Res.Commun. 307. 870-876 (2003)

ROS-dependent activation of TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR4-mediated innate immunity.

TRAF6-ASK1-p38 通路的 ROS 依赖性激活是 TLR4 介导的先天免疫选择性需要的。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Nature Immunology 6
• 作者: Nagai Atsushi;et al.;西頭英起;Mizumura K. et al.;Matsuzawa A. et al.
• 通讯作者: Matsuzawa A. et al.

Involvement of ASK1 in Ca2+-induced p38 MAP kinase activation

• DOI: 10.1038/sj.embor.7400072
• 发表时间: 2004-02-01
• 期刊: EMBO REPORTS
• 影响因子: 7.7
• 作者: Takeda, K;Matsuzawa, A;Ichijo, H
• 通讯作者: Ichijo, H

Takeda, K., et al.: "Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation"EMBO rep.. 5. 161-166 (2004)

Takeda，K.等人：“ASK1参与Ca 2+ 诱导的p38 MAP激酶激活”EMBOrep..5.161-166(2004)