老化関連分子から見た原発性肝癌の新たな理解と分子標的薬治療反応性の統合的基盤研究

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1.血液サンプルを利用した炎症・老化関連バイオマーカーの同定と確立：老化・炎症に関連して血液中に検出することが想定される老化関連サイトカイン/ケモカイン等について、特にC型肝炎の抗ウイルス治療である直接抗ウイルス剤(DAA)製剤投与後のCXCL9、CXCL10、CCL5の動態について、炎症・線維化・年齢等との関連について検討を行った。興味深いことに、肝炎ウイルスによって炎症が持続しているときは、これらのケモカインはALT等の炎症マーカーと関連するものの線維化や年齢との関連は明らかではなかったが、ウイルス排除後の血中濃度は線維化マーカー・年齢、両者とも有意に相関し、特にCXCL10において相関が顕著で、高度線維化症例や高齢者ほど高値となった。一方、多変量解析にてCXCL10と独立して関連するのは年齢であった。また同じ高齢者でもこれらケモカイン値が高いほど発癌率が上昇していることが示され、C型肝疾患におけるSASP因子としてのCXCL10の重要性が示された。2.次世代1分子シークエンスを用いたウイルスゲノムの解析：ウイルス陽性/排除後の両者を背景にした肝癌に対する老化関連因子の関与を明らかにすることは、炎症性発癌を理解する上で重要である。本年度は、rolling circle amplificationを応用した一分子シークエンスにより、完全長ウイルスゲノムのdeep sequenceシステムをC型肝炎ウイルス(HCV)、さらにB型肝炎ウイルス(HBV)において確立した。またHCVにおいては全長ウイルスゲノムを型分けするハプロタイピングシステムを構築した。