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C型肝炎ウイルスのインターフェロン抵抗性の分子生物学的機序の解明

阐明丙型肝炎病毒干扰素抵抗的分子生物学机制

基本信息

批准号：
08670565
负责人：
榎本信幸
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08670565/
关键词：
C型肝炎ウイルスインターフェロン NS5A遺伝子酵母

项目摘要

我々は、HCVのinterferon抵抗性がHCVのNS5A領域のアミノ酸配列によって決定されることを解明してきた。本研究では、このinterferon抵抗性とNS5Aの関連のメカニズムの解明および臨床応用を目的とした。NS5Aと相互作用する肝細胞蛋白はHCVのinterferon抵抗性に重要な役割をはたしていると考えられ、本研究ではyeast two-hybrid systemを用いてこの蛋白のscreeningを行った。すなわち、NS5Aを酵母GAL4のDNA binding domainとの融合蛋白として発現させ、これをtargetとしてGAL4 activation domainと融合させたhuman liver cDNA libraryをscreeningした。その結果、Rac,RabなどのGTP結合蛋白質、Grb2などのsignal伝達分子、proteasomeなどがNS5Aと相互作用しうることが判明した。今後、これらの蛋白質とinterferon抵抗性の関連の解明を行う予定である。NS5Aのアミノ酸変異の臨床的意義については、まずHCV-1bについて更に多数例での解析を進めた。その結果、NS5A2209-2248にアミノ酸変異が増加するほどinterferonの著効率は増大し、この領域を治療前に検索することが治療効果の予測に有用であることが判明した。さらに、HCV genotype 2についても、NS5Aとinterferon治療効果の関連を検討した。HCV-2においても、HCV-1bと同様にNS5Aにアミノ酸変異が増大するほど血中HCV-RNA量は低下し、interferonに対する感受性は増大した。興味深いことに、HCV-2bの著効率はHCV-2aに比して有意に低かったが、これはHCV-2bではNS5Aの変異の少ない症例がHCV-2aよりも高頻度に認められることが原因と考えられた。

The HCV interferon resistance is determined by the presence of HCV in the NS5A domain. The purpose of this study is to clarify the relationship between NS5A and its resistance and clinical application. NS5A interaction with hepatocyte proteins is important for HCV interferon resistance. In this study, the protein screening was performed in the yeast two-hybrid system. Yeast GAL4 DNA binding domain fusion protein development, target and GAL4 activation domain fusion, human liver cDNA library screening Results, Rac,Rab, GTP binding protein, Grb2, signal receptor molecule, proteasome, NS5A interaction In the future, the relationship between protein and interferon resistance will be clarified. The clinical significance of NS5A and HCV-1b is analyzed in most cases. Results: NS5A2209 -2248: Increase in the rate of interference, increase in the pre-treatment evaluation of the therapeutic effect, and increase in the predictive usefulness of the therapeutic effect. The relationship between HCV genotype 2, NS5A and interferon treatment effects was discussed. HCV-2, HCV-1b, and NS5A increased in response to HCV RNA levels in the blood and increased in response to interferon. HCV-2b infection rate is intentionally lower than HCV-2a infection rate. HCV-2b infection rate is lower than HCV-2a infection rate. HCV-2a infection rate is higher than HCV-2b infection rate.