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小胞体ストレスで誘導される分子シャペロンを標的としたC型肝炎治療の開発

开发针对内质网应激诱导的分子伴侣的丙型肝炎治疗方法

基本信息

批准号：
16659185
负责人：
榎本信幸
金额：
$ 2.05万
依托单位：
University of Yamanashi
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

サイクロスポリンAのHCV増殖抑制が、分子シャペロンであるサイクロフィリンの活性阻害によることを証明するために、特異的遺伝子発現抑制法であるsiRNAを用いてサイクロスポリンAの標的宿主遺伝子であるサイクロフィリン遺伝子発現の抑制を行いHCV増殖への影響を解析した。その結果、小胞体蛋白の分子シャペロンであるサイクロフィリンBのsiRNAによるノックダウンがHCV増殖を抑制することを確認し、Gastroenteologys誌に論文として発表した。種々のERストレスを惹起する薬剤、すなわち蛋白の糖鎖付加を阻害するツニカマイシン、小胞体内カルシウム濃度を低下させるタプシガルギンなどのHCV増殖に与える影響を解析し、ERストレスの中でも小胞体からのカルシウムの枯渇がHCV増殖を抑制することを見出した。また小胞体内に蓄積しERストレスを惹起すると考えらるHCV構造蛋白を発現し、これまでのHCV非構造蛋白のみを発現するHCVレプリコンよりも生体内のHCV増殖をより忠実に再現するHCV全長レプリコンとして、JFH株による培養細胞増殖系の導入を行った。今後、これによりERストレスとHCV増殖の関連を検討する予定である。ATF6はERストレスすなわち小胞体での異常蛋白の蓄積に反応して、小胞体より核に移行しERストレス反応遺伝子群の発現を誘導するERストレス制御の最も上流に位置する転写因子であり、実際にサイクロスポリンによりHCV増殖細胞内で発現が亢進することを見出した。今後、ATF6により誘導されるERストレス反応遺伝子群のなかの如何なる遺伝子がHCV増殖において本質的役割をになっているかを明らかとするため、DNAマイクロアレイを用いた網羅的解析により、HCV増殖下で活性化される遺伝子のなかで、ATF6反応性遺伝子を同定する予定である。

The HCV colonization inhibition, the molecular inhibition, the bioactivity inhibition, the specific inhibition, the siRNA, the host, the host and the host. The results showed that the molecular weight of the small cytoplasmic protein, the molecular weight, the molecule, the molecule, the molecule, A variety of ER proteins have been used to cause infection, protein glycosaminoglycoside has been added to inhibit the growth of mice, low levels of concentration in small cells have been detected, HCV colonies have been analyzed and the effects of HCV colonization have been analyzed. In ER DNA, small cell bodies have been shown to inhibit the production of dead HCV colonies. The accumulation of ER proteins in the microcysts has caused significant changes in the production of HCV proteins, and in the production of HCV proteins, the whole length of HCV and JFH strains have been detected. In addition, the whole length of HCV has been detected. From now on, you will be told that you will not be able to colonize HCV in the future. ATF6, ER, euprotein, nuclear transfer, ER, ER, upstream, HCV, HCV, cytosome, trophoblast, trophoblast, cytosome, trophoblast, cytosome, trophoblast, trophoblast, cytosome, trophoblast, cytosol, cytosome, cytosol, euprotein, HCV, euprotein, HCV, euprotein, eu In the future, the ATF6 system will determine how to reduce the number of users in the subgroup of the HCV population. In the future, the DNA network will be used in the analysis of the network, the HCV cluster will activate the user, and the ATF6 counterpart will be the same as the predetermined one.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Specific inhibition of hepatitis C virus replication by cyclosporin A

DOI：
10.1016/j.bbrc.2003.11.080
发表时间：
2004-01-02
期刊：
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子：
3.1
作者：
Nakagawa, M;Sakamoto, N;Watanabe, M
通讯作者：
Watanabe, M

Changes of HCV quasispecies during combination therapy with interferon and ribavirin

DOI：
10.1016/j.hepres.2004.02.014
发表时间：
2004-06-01
期刊：
HEPATOLOGY RESEARCH
影响因子：
4.2
作者：
Ueda, E;Enomoto, N;Watanabe, M
通讯作者：
Watanabe, M

Introduction of NS5A mutations enables subgenomic HCV replicon derived from chimpanzee‐infectious HC‐J4 isolate to replicate efficiently in Huh‐7 cells

DOI：
10.1111/j.1365-2893.2004.00525.x
发表时间：
2004-09
期刊：
Journal of Viral Hepatitis
影响因子：
2.5
作者：
S. Maekawa;N. Enomoto;N. Sakamoto;M. Kurosaki;E. Ueda;T. Kohashi;H. Watanabe;C.‐H. Chen;T. Yamashiro;Y. Tanabe;N. Kanazawa;M. Nakagawa;C. Sato;M. Watanabe
通讯作者：
S. Maekawa;N. Enomoto;N. Sakamoto;M. Kurosaki;E. Ueda;T. Kohashi;H. Watanabe;C.‐H. Chen;T. Yamashiro;Y. Tanabe;N. Kanazawa;M. Nakagawa;C. Sato;M. Watanabe

Synergistic inhibition of intracellular hepatitis C virus replication by combination of ribavirin and interferon-alpha

利巴韦林和干扰素-α组合协同抑制细胞内丙型肝炎病毒复制