针对寄生虫线粒体的抗多重耐药疟疾药物开发研究；-猫眼课题宝

针对寄生虫线粒体的抗多重耐药疟疾药物开发研究；

批准号：

13877378

负责人：

井原正隆

金额：

$1.22万

依托单位：

Tohoku University

依托单位国家：

日本

项目类别：

Grant-in-Aid for Exploratory Research

财政年份：

2001

资助国家：

日本

项目状态：

已结题

起止时间：

2001 至 2002

来源：

https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877378/

关键词：

マラリア医薬品開発有機合成ロダシアニンコンビナトリアル合成原虫オルガネラ特異的集積アフィニティラベル抗マラリア薬ロダシアニン色素構造活性相関オルガネラ特異的誘導体合成アフィニティ標識化合物ケミカルバイオロジー

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项目成果

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マラリアは薬剤耐性原虫の蔓延が大問題になっている。我々は抗薬剤耐性型の新規抗マラリア剤の開発を目指して独自の創薬理論に基づき以下の研究を行った。第一に抗マラリア活性ロダシアニンの合成法の改良、第二にマラリア原虫とロダシアニン色素薬剤の相互作用の解明、第三に新たな抗マラリア活性化合物の探索と開発について検討を行った。(1)ワンポットで多成分を順次連結する革新的なコンビナトリアル合成技術を開発した。これによりロダシアニン色素の広範なライブラリーが構築でき、それらについてヒトマラリア原虫を用いたin vitro活性を調べた。その結果、抗マラリア剤として有望な新規化合物を見出すとともに、構造活性相関研究を行いさらなる分子設計のための情報を得た。(井原正隆)(2)ロダシアニンが集積する原虫組織との相互作用について分子レベルでの解明を目指し、蛍光観察や抗体を用いる実験を行った。その結果、集積部位は原虫の特定のオルガネラであることが明らかとなり、ロダシアニンの集積量が直接マラリア原虫の増殖阻害に関係することがわかった。また、アフィニティクロマトにより色素が相互作用している原虫内生体高分子の単離を行った。(高須清誠)(3)我々の提唱する分子設計理論に基づき、天然物をリード化合物として新たな化合物を合成した。この過程で、いまだ合成法の確立されていなかった数種の天然物の全合成を達成した。これらの化合物の抗マラリア活性を評価したところ、数種の有望な化合物が発見された。(井原正隆、高須清誠)これらの事実により、我々の提唱する抗マラリア設計戦略は妥当なものであることが強く支持された。

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