抗多剤耐性マラリア薬の開発研究;原虫ミトコンドリアを標的とする新戦略

针对寄生虫线粒体的抗多重耐药疟疾药物开发研究；

• 批准号: 13877378
• 负责人: 井原 正隆
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877378/
• 关键词: マラリア; 医薬品開発; 有機合成; ロダシアニン; コンビナトリアル合成; 原虫オルガネラ; 特異的集積; アフィニティラベル; 抗マラリア薬; ロダシアニン色素; 構造活性相関; オルガネラ特異的; 誘導体合成; アフィニティ標識化合物; ケミカルバイオロジー

マラリアは薬剤耐性原虫の蔓延が大問題になっている。我々は抗薬剤耐性型の新規抗マラリア剤の開発を目指して独自の創薬理論に基づき以下の研究を行った。第一に抗マラリア活性ロダシアニンの合成法の改良、第二にマラリア原虫とロダシアニン色素薬剤の相互作用の解明、第三に新たな抗マラリア活性化合物の探索と開発について検討を行った。(1)ワンポットで多成分を順次連結する革新的なコンビナトリアル合成技術を開発した。これによりロダシアニン色素の広範なライブラリーが構築でき、それらについてヒトマラリア原虫を用いたin vitro活性を調べた。その結果、抗マラリア剤として有望な新規化合物を見出すとともに、構造活性相関研究を行いさらなる分子設計のための情報を得た。(井原正隆)(2)ロダシアニンが集積する原虫組織との相互作用について分子レベルでの解明を目指し、蛍光観察や抗体を用いる実験を行った。その結果、集積部位は原虫の特定のオルガネラであることが明らかとなり、ロダシアニンの集積量が直接マラリア原虫の増殖阻害に関係することがわかった。また、アフィニティクロマトにより色素が相互作用している原虫内生体高分子の単離を行った。(高須清誠)(3)我々の提唱する分子設計理論に基づき、天然物をリード化合物として新たな化合物を合成した。この過程で、いまだ合成法の確立されていなかった数種の天然物の全合成を達成した。これらの化合物の抗マラリア活性を評価したところ、数種の有望な化合物が発見された。(井原正隆、高須清誠)これらの事実により、我々の提唱する抗マラリア設計戦略は妥当なものであることが強く支持された。

The spread of protozoa resistant to malaria is a big problem. We are conducting research on the following research based on the new rules of anti-corrosion tolerance type anti-corrosion resistance. The first improvement of the synthetic method of anti-malarial activity ロダシアニンの, the second anti-malarial protozoan とロダシアニン pigment 薬The explanation of the interaction, the exploration of the third new anti-malarial active compound, and the development of new anti-malarial compounds. (1) The innovative なコンビナトリアルsynthesis technology of ワンポットでsequentially connected and developed.これによりロダシアニン色の広fanなライブラリーがArchitectural design In vitro activity is adjusted.そのResults, anti-malarial resistance, promising new compounds, structure and activity related research, molecular design information, etc. (Ihara Masataka) (2) ロダシアニンがassemble the protozoa tissue and interact with each otherてmolecule レベルでの Explain を Eye refers し, 荍光観看やAntibody を用いる実験を行った.その Result, accumulation site は Protozoa の Specific のオルガネラであることが明らかとなり, ロThe amount of accumulation of ダシアニンの is directly related to the reproduction inhibition of マラリア protozoa.また、アフィニティクロマトによりPigment がInteraction しているProtozoal Endophyte Polymer の単里を行った. (Takasu Kiyomasa) (3) I propose a molecular design theory and a natural compound and a new compound and synthesize it. The process and synthesis method are established, and the total synthesis of several natural products is completed. There are several promising anti-malarial compounds and several promising anti-malarial compounds. (Ihara Masataka, Takasu Kiyomasa) これらの事実により, I 々の提 sang するanti-マラリアdesign 戦strategy はappropriate なものであることが强くsupport された.

项目成果

井原正隆他3名: "Novel Intramolecular (4+1) and (4+2) Annulation Reactions Employing Cascade Radical Cyclizations Driven by the Amphiphilic Character of Vinyl Radicals"Journal of Organic Chemistry. 67(17). 6001-6007 (2002)

Masataka Ihara 和其他 3 人：“采用乙烯基自由基两亲特性驱动的级联自由基环化的新型分子内 (4+1) 和 (4+2) 环化反应”有机化学杂志 67(17)。 ）

井原正隆他6名: "Rhodacyanine Dyes as Antimalarials. 1. Antimalarial Activity and Toxicity of Rhodacyanine Dyes"Journal of Medicinal Chemistry. 45(5). 995-998 (2002)

Masataka Ihara 等 6 人：“Rhodacyanine 染料作为抗疟药。1.Rhodacyanine 染料的抗疟活性和毒性”Journal of Medicinal Chemistry 45(5) (2002)。

井原正隆他6名: "Cascade Radical Cyclization of Polyolefinic Vinyl Iodides : Comparison Between 5-exo 6-endo Cyclization of Vinyl Radical"ARKIVOC. 3(7). 197-211 (2002)

Masataka Ihara 和其他 6 人：“聚烯烃乙烯基碘化物的级联自由基环化：乙烯基自由基的 5-exo 6-endo 环化之间的比较”ARKIVOC 3(7) (2002)。

高須清誠, 見澤慶子, 井原正隆: "Asymmetric synthesis of tricyclic-cyclobutane by means of enantioselective deprotonation and intramolecular Michael-aldol reaction"Tetrahedron Letters. 42(48). 8489-8491 (2001)

Kiyomasa Takasu、Keiko Misawa、Masataka Ihara：“通过对映选择性去质子化和分子内迈克尔-羟醛反应不对称合成三环-环丁烷”Tetrahedron Letters 42(48) 8489-8491。

井原正隆他2名: "Asymmetric Intramolecular Aza-Michael Reaction Using Environmentally Friendly Organocatalysis"Heterocycles. 59(1). 51-54 (2003)

Masataka Ihara 和其他 2 人：“使用环境友好的有机催化的不对称分子内 Aza-Michael 反应”杂环 59(1)。