哺乳動物の神経発生を制御する分子機構

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哺乳動物の神経系では比較的均一な神経前駆細胞から極めて多種類のニューロンが分化していくが、この過程には膜蛋白Natchを介した分化抑制が重要な役割を担っている。NotchはDeltaによって活性化されると細胞分化が抑制される。ショウジョウバエの知見から、哺乳動物のNotchによる分化抑制にHesが関与することが示唆されているが詳細は不明である。そこで、まずNotchによってHes遺伝子群の発現が制御されているかどうかをしらべた。Hes1,Hes2,Hes3,Hes5のプロモーターにルシフェラーゼ遺伝子をつないだレポーターと活性型Notchの発現ベクターを共発現させたところ、Hes1とHes5の遺伝子発現のみがNotchによって誘導されることがわかった。また、Notchによって内在性のHes1とHes5の発現も増加した。したがって、Notch-Hes1/Hes5経路の存在が明らかとなった。次に、Notchによる分化抑制にHes1やHes5が必要かどうかをしらべた。レトロウイルスをもちいて活性型Notchを発現させたところ、野生型マウスの場合と同様、Hes1ノックアウトマウスやHes5ノックアウトマウス由来の細胞に対しても分化抑制を引き起こした。したがって、Hes1あるいはHes5のどちらかが欠損してもNotchは分化を抑制できることが示された。このことからHes1とHes5はお互いに補いあっている可能性が考えられた。以上の結果から、哺乳動物の網膜ニューロンの分化はNotch-->Hes1/Hes5--|Mash1/Math3という経路 (-->活性化;--|抑制化)によって制御されているのではないかと予想されたが、Hes1-Hes5ダブルノックアウトマウスに対してNotchが分化を抑制できるのかどうかを解析することが必要となった。