哺乳動物の神経分化を制御する細胞内分子機構

控制哺乳动物神经分化的细胞内分子机制

• 批准号: 10220205
• 负责人: 影山 龍一郎
• 金额: $ 34.94万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10220205/
• 关键词: bHLH因子; 神経前駆細胞; ニューロン; グリア細胞; 神経発生; 網膜; ノックアウトマウス; 脊髄; Hes1; オシレーション; 神経幹細胞; 生物時計; 2時間周期; ネガティブフィードバック; ホメオボックス因子; 狭部オーガナイザー; グリア; 運命決定; レトロウイルスベクター; 神経分化; Hes; bHLH; レトロウイルス; Notch; 標的遺伝子破壊; 側方抑制

哺乳動物の神経発生過程では、初め神経前駆紳胞が増殖のみを行うが、やがてニューロンに分化する。我々は今までに、神経前駆細胞の維持には抑制性bHLH因子Hes1,Hes3,Hes5が、ニューロンの分化には促進性bHLH因子Mash1,Ngn2,Math3,NeuroDが重要な役割を担うことを明らかにしてきた。しかしながら、多くのbHLH因子群は機能を代償しあうのでシングルやダブルノックアウトマウスでもまだ機能の代償がみられた。そこで、今回トリプルノックアウトを作製し、神経発生過程の異常を解析した。その結果、Hes1-Hes3-Hes5トリプルノックアウトの脊髄では、胎生10.5日ですでに神経前駆細胞は消失し、すべて正常よりも早くニューロンに分化していた。このニューロンはすべて早く生まれるタイプのもので遅く生まれるものは無かった。また、グリア細胞や上衣細胞の形成は見られなかった。したがって、抑制性hHLH因子Hes1,Hes3,Hes5で脊髄のほぼすべての神経前駆細胞の維持を制御することが明らかになった。続いて、促進性bHLH因子Mash1,Ngn2,Math3,NeuroDに注目し、トリプルノックアウトマウスを作製した。その結果、Ngn2-Math3-NeuroDトリプルノックアウトマウスの網膜では内顆粒層のインターニューロンのほぼすべてが消失していた。一方、Mash1-Math3-NeuroDトリプルノックアウトマウスの網膜では外顆粒層にある光受容細胞が著しく減少していた。したがって、促進性bHLH因子Mash1,Ngn2,Math3,NeuroDはお互いに機能を代償しあって網膜ニューロンの形成を制御することが明らかになった。

Born mammal の god 経 発 process で は, early め 駆 gentlemen and cell が raised before god 経 colonization の み を line う が, や が て ニ ュ ー ロ ン に differentiation す る. Today I 々 は ま で に の 駆 cells before, god 経 に は inhibitory bHLH factor Hes1, Hes3, Hes5 が, ニ ュ ー ロ ン の differentiation に bHLH factor - Mash1 は promote sex, Ngn2, Math3, NeuroD が cut を bear important な service う こ と を Ming ら か に し て き た. し か し な が ら, multiple く の bHLH は function factor group を compensatory し あ う の で シ ン グ ル や ダ ブ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で も ま だ function の compensatory が み ら れ た. Youdaoplaceholder0 そ で で, this time トリプ ノッ ノッ アウトを アウトを making <s:1>, the process of Shinto production <s:1> abnormality を analysis た. そ の results, Hes1 Hes3 - Hes5 ト リ プ ル ノ ッ ク ア ウ ト の spinal marrow で は, viviparous 10.5 days で す で に 駆 cells は disappear before god 経 し, す べ て normal よ り も early く ニ ュ ー ロ ン に differentiation し て い た. こ の ニ ュ ー ロ ン は す べ て born early く ま れ る タ イ プ の も の で 遅 く raw ま れ る も の は no か っ た. Youdaoplaceholder0, グリア cells や upper garment cells また formation see られな られな った った. し た が っ て, inhibitory hHLH factor Hes1, Hes3, Hes5 で spinal marrow の ほ ぼ す べ て の の 駆 cells before god 経 を suppression す る こ と が Ming ら か に な っ た. 続 い て, promote the bHLH factor - Mash1 and Ngn2, Math3, NeuroD に attention し, ト リ プ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を cropping し た. そ の results, Ngn2 Math3 - NeuroD ト リ プ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の retinal で は granular layer within の イ ン タ ー ニ ュ ー ロ ン の ほ ぼ す べ て が disappear し て い た. A party and - Mash1 Math3 - NeuroD ト リ プ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の retinal で は external granular layer に あ る light by let cell が し く reduce し て い た. し た が っ て, promote the bHLH factor - Mash1 and Ngn2, Math3, NeuroD は お mutual い に function を compensatory し あ っ て retinal ニ ュ ー ロ ン の form を suppression す る こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

Bae, S.-K., et al.: "The bHLH gene Hes6, an inhibitor of Hes1, promotes neuronal differentiation"Development. 127. 2933-2943 (2000)

Bae, S.-K., et al.：“bHLH 基因 Hes6，Hes1 的抑制剂，促进神经元分化”的开发。

Hirata, H., et al.: "Hes1 and Hes3 regulate maintenance of the isthmic organizer and development of the mid/hindbrain"EMBO J.. 20. 4454-4466 (2001)

Hirata, H., et al.：“Hes1 和 Hes3 调节峡部组织的维持和中/后脑的发育”EMBO J.. 20. 4454-4466 (2001)

Kayahara, T., et al.: "Candidate markers for stem and early progenitor cells, Musashi-1 and Hes1, are expressed in crypt base columnar cells of mouse small intestine"FEBS Letter. 535. 131-135 (2003)

Kayahara, T. 等人：“干细胞和早期祖细胞的候选标记 Musashi-1 和 Hes1 在小鼠小肠的隐窝基底柱状细胞中表达”FEBS Letter。

Bessho, Y., et al.: "Dynamic expression and essential functions of Hes7 in somite segmentation"Genes & Dev.. 15. 2642-2647 (2001)

Bessho, Y., et al.：“Hes7 在体节分割中的动态表达和基本功能”基因

Takatsuka, K., et al.: "Roles of the bHLH gene Hes1 in retinal morphogenesis."Brain Res.. 1004. 148-155 (2004)

Takatsuka, K., et al.：“bHLH 基因 Hes1 在视网膜形态发生中的作用。”Brain Res.. 1004. 148-155 (2004)