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膜蛋白Notchによる分化抑制の細胞内分子機構

膜蛋白Notch抑制分化的细胞内分子机制

基本信息

批准号：
10152226
负责人：
影山龍一郎
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10152226/
关键词：
Notch Hes bHLH 側方抑制標的遺伝子破壊ノックアウトマウス細胞分化

项目摘要

Notchは細胞外にEGFモチーフをもつ膜蛋白で、リガンド刺激で活性化されると分化を抑制する。細胞外ドメインが欠落すると恒常的活性化型になり、白血病や乳癌等を引き起こす。活性型Notchから分化抑制に至る細胞内分子機構には不明の点が多いが、我々が同定したbHLH型転写因子Hes1,Hes5の関与が示唆されている。そこで本研究ではNotchによる癌化機構を明らかにするために、神経分化をモデル系としてNotch経路におけるHesの役割について解析を行った。まず、活性型Notchによって内在性のHes1とHes5の発現が増加したので、両遺伝子がNotchの機能に必要がどうかを調べるために、Hes1あるいはHes5が欠損したマウス、およびHes1とHes5が同時に欠損したマウスを作製した。これらのマウスから調製した細胞に対して、活性型Notchを発現するレトロウイルスを感染させて分化制御を調べた。その結果、Hes1あるいはHes5のどちらかのみが欠損した場合には野生型のときと同様、Notchによる分化抑制がみられたのに対して、Hes1とHes5が同時に欠損したときにはNotchによる分化抑制が解除された。すなわち、(1)Hes1かHes5のどちらかがあればNotchは分化抑制できること、そして(2)両遺伝子はNotchの下流で必須のエフェクターとして機能することが明らかとなった。HesはbHLH型分化決定因子の機能を阻害して分化を抑制することが知られている。これらの結果から、哺乳動物の細胞分化は「Notch→Hes1/Hes5┫bHLH型分化決定因子」(→促進;┫抑制)という経路で制御されることが示された。ただ、Hes1とHes5が同時に欠損した場合でもNotchによって分化抑制を受けている細胞が少しみられたことから、Hes1とHes5以外にもNotchの下流で機能する因子の存在が示唆された。今後は、この未知の因子の探索を行い、Notch経路の全体像を明らかにしていきたい。

Notch inhibits extracellular EGF activation and differentiation. Extracellular diseases such as leukemia, breast cancer, etc. are caused by constant activation. Active Notch is the key to differentiation inhibition, and the intracellular molecular machinery is characterized by multiple and distinct sites. In this study, we analyzed the mechanism of cancer differentiation and its mechanism. The occurrence of the intrinsic properties of the active Notch increases, and the function of the active Notch increases. The loss of the active Notch increases, and the loss of the active Notch increases. This is the first time that a cell has been infected with an active Notch. Hes1 and Hes5 are the same, and Hes1 and Hes5 are the same. (1)Hes1, Hes5, Hes1, Hes 1, Hes 1 Hes inhibits the function of the bHLH type differentiation determinant and inhibits differentiation. The result of this study is that mammalian cell differentiation is "Notch→ Hes1/Hes5" bHLH type differentiation determinant "(→ promotion; inhibition) and" inhibition "in the middle pathway. The presence of factors that inhibit Notch differentiation in cells other than Hes1 and Hes5 indicates the presence of Notch downstream functions. In the future, the exploration of unknown factors will be carried out, and the whole image of Notch circuit will be clarified.