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神経分化における遺伝子発現制御機構

神经分化中的基因表达控制机制

基本信息

批准号：
10156219
负责人：
影山龍一郎
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10156219/
关键词：
神経分化ニューロン Notch Hes bHLH 標的遺伝子破壊ノックアウトマウス側方抑制

项目摘要

哺乳動物の神経発生過程では、比較的均一な神経前駆細胞から極めて多様性に富んだニューロンが分化する。この多様性に富んだ神経細胞が分化していく過程では、細胞間相互作用による側方抑制が重要であることが示されている。すなわち、分化が始まった細胞は周囲の細胞が同じ種類の細胞に分化するのを抑制する現象である。この側方抑制には膜蛋白Notchの関与が知られているが、Notchが活性化されてから分化抑制に至る細胞内分子機構についてはよくわかっていない。最近、このNotch経路でbHLH型転写因子Hesが重要な役割を担うことが示唆されている。そこで、神経細胞の多様性を生み出す分子機構を明らかにする目的で、Notch経路におけるHesの役割について解析を行った。まず、活性型Notchによって内在性のHes1とHes5の発現が増加したので、両遺伝子がNotchの機能に必要かどうかを調べるために、Hes1あるいはHes5が欠損したマウス、およびHes1とHes5が同時に欠損したマウスを作製した。これらのマウスから調製した細胞に対して、活性型Notchを発現するレトロウイルスを感染させて分化制御を調べた。その結果、Hes1あるいはHes5が欠損した場合には野生型のときと同様、Notchによる分化抑制がみられたのに対して、Hes1とHes5が同時に欠損したときにはNotchによる分化抑制が解除された。すなわち、(1)口es1かHes5のどちらかがあればNotchは機能できること、そして(2)両遺伝子はNotchの下流で必須のエフェクターとして機能することが明らかとなった。HesはbHLH型神経分化転写因子Mash1の機能を阻害して分化を抑制することが知られている。これらの結果から、哺乳動物の神経分化は「Notch→Hes1/Hes5┫Mash1→ニューロンへの分化」(→促進;┫抑制)という経路で制御されることが示された。

Mammalian neurogenesis is characterized by relatively homogeneous neuronal differentiation and diversity. This diversity is reflected in the process of differentiation of neurocytes and the importance of lateral inhibition in cell-cell interactions. The phenomenon of inhibition of differentiation between cells of the same species This lateral inhibition is related to membrane protein Notch and its activation, differentiation inhibition, and intracellular molecular machinery. Recently, the Notch circuit has been modified by the HLH type factor Hes. In this case, the molecular mechanism of neuronal diversity is clearly defined, and the molecular mechanism of Notch pathway is analyzed. The occurrence of the intrinsic properties of Notch 1 and Hes5 increases, and the function of Notch 5 decreases. This is the first time that a cell has been infected with an active Notch. Hes1, Hes 5, Hes 6, Hes 7, Hes 8, Hes 9, Hes 9, Hes (1) Notch 1, Notch 5, Notch 6, Notch 7, Notch 8, Notch 9, Notch 9, Notch 9 Hes has been shown to inhibit the function of the bHLH-type neurodifferentiation factor Mash1. The result is that mammalian neurodifferentiation is "Notch→ Hes1/Hes5 Mash1→ Nero differentiation"(→ promotion; inhibition) and "middle pathway"(inhibition).