Histologische, zelluläre und molekulare Charakterisierung Osteopetrose-assoziierter Pathologien

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Die autosomal rezessive Osteopetrose ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine Störung der osteoklastären Knochenresorption charakterisiert ist. Etwa 50 % der betroffenen Patienten tragen inaktivierende Mutationen des TCIRG1-Gens, das für eine Untereinheit der vakuolären Protonenpumpe kodiert und von entscheidender Bedeutung für die Azidifizierung der osteoklastären Resorptionslakunen ist. In unserem DFG-Vorgängerprojekt „Grundlagen der gestörten Skelettmineralisation bei Inaktivierung des Tcirg1-Gens“ konnten wir nachweisen, dass die Tcirg1-Inaktivierung sowohl in der Maus, als auch im Menschen nicht nur zu Osteopetrose, sondern auch zu Osteomalazie führt. Durch die im entsprechenden Antrag geplanten Experimente konnten wir zudem zeigen, dass eine gestörte Magensäure-Produktion, kombiniert mit der bekannten Osteoklasten-Dysfunktion, ursächlich für eine ausgeprägte Hypocalcämie ist, wodurch der durch Tcirg1-Inaktivierung verursachte Mineralisationsdefekt der Knochenmatrix erklärt wird. Da wir uns im Verlauf dieser Untersuchungen jedoch nicht nur auf die Tcirg1-abhängige Osteopetrose beschränkt hatten, konnten wir zudem Evidenzen für weitere Pathologien sammeln, die mit Osteopetrose assoziiert sind, nämlich Fehlentwicklung der Zahnwurzel, erhöhte Knochenbildung und Knochenmark-Fibrose. Ziel des hier beantragten Projektes ist es, die zellulären und molekularen Grundlagen dieser Defekte zu untersuchen, sowie die bereits im Vorantrag nachgewiesene Bedeutung einer intakten Magensäure-Produktion für die Knochendichte durch weitere Experimente zu bestätigen.