複合系の分子機能

复杂系统的分子功能

• 批准号: 01649003
• 负责人: 大野 雅二
• 金额: $ 13.44万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-01649003/
• 关键词: ブレオマイシン; 酸素活性化; DNA切断; エスペラミシン; T細胞; シアロシルグリセロリピド; ジメチルホスフィニル基; コレシストキニン

ブレオマイシンをはじめとするDNA切断分子につき、本研究班独自の方法論に立脚し研究を行なった。複雑なブレオマイシンの分子を合成するために開拓した合成法を用い、各種のモデル化合物を合成した。特にピリジン核にジメチルアミノ基を導入するという分子設計により、天然のブレオマイシンを越える酸素活性化を達成した。さらに金属結合部位のモデルにディスタマイシンを連結した新しい人工ブレオマイシンを合成し、天然のブレオマイシンとは異なるアデニン、チミンに特異的なDNA切断を実現することができた。人工ブレオマイシンがDNAの狭い溝に結合し活性酸素がデオキシリボース部位の近くにくることがコンピューターを用いた計算により示された。またエンージイン構造を持つ抗生物質エスペラミシンの研究を行ない、エスペラミシンはDNAの狭し溝に結合し、塩基配列特異的にDNAを切断することを示した。免疫の低分子有機化学に関する研究も独自の方法論に立脚している。すなわちサプレッサーT細胞、ヘルパーT細胞、キラーT細胞などの細胞表面複合糖質の特徴を調べ、これらT細胞サブセットのレクチンを用いた濃縮法を確立した。また生体内で癌細胞に強い細胞障害性を発揮するキラー細胞の分離濃縮法を確立した。さらにT細胞活性化機構、特に細胞膜ホスホリパーゼ類の役割の詳細を明らかにし、シアロシルグリセロリピド誘導体が阻害剤として有望であることを明らかにした。有機リン酸基含有ペプチドの研究は、ジメチルホスフィニル化されたヒドロキシアミノ酸を含む短鎖ペプチドはきわめて高い親水性を持つという独自の知見に基づくものである。この疎水性ー親水性変換法を用いコレシストキニンの活性発現に必須な硫酸エステルをジメチルホスフィニル基で置き換えることにより、末梢投与で中枢に作用することのできる薬物の開発への道を開いた。

This class has developed its own methodology for DNA cleavage. The synthesis of complex molecules is a pioneering process, and various compounds are synthesized. The first step is to create a natural environment. The metal-binding site is linked to synthetic, natural and specific DNA cleavage. Artificial DNA binding activity The structure of the antibiotic substance was studied in detail, and the narrow groove of DNA binding and the specific DNA cleavage were shown. The research on immunity and low molecular organic chemistry has been established independently. The characteristics of complex glycans on the surface of T cells and T cells were determined by concentration method. The method of separation and concentration of cancer cells in vivo was established. The mechanism of T cell activation and the mechanism of cell membrane activation are discussed in detail. The organic acid group contains the compound, and the organic acid group contains the compound, and the organic acid group contains the compound. The hydrophilic conversion method is necessary for the activity of the compound to be developed.

项目成果

M.Otsuka,T.Masuda,A.Haupt,M.Ohno,T.Shiraki,Y.Sugiura,K.Maeda: "Man-Designed Bleomycin with Altered Sequence Specificty in DNA Cleavage" J.Am.Chem.Soc.112. 838-845 (1990)

M.Otsuka、T.Masuda、A.Haupt、M.Ohno、T.Shiraki、Y.Sugiura、K.Maeda：“在 DNA 切割中具有改变序列特异性的人造博莱霉素”J.Am.Chem.Soc.112

A.Suga,T.Sugiyama,Y.Sugano,A.Kittaka,M.Otsuka,M.Ohno,Y.Sugiura,K.Maeda: "Transition-Metal Binding Site of Bleomycin.A Synthetic Analogus Superior to Bleomycin in Dioxygen-Activating Capability" Synlett. 1. 70-71 (1989)

A.Suga，T.Sugiyama，Y.Sugano，A.Kittaka，M.Otsuka，M.Ohno，Y.Sugiura，K.Maeda：“博莱霉素的过渡金属结合位点。双氧中优于博莱霉素的合成类似物-

N.Yoshizuka,M.Yoshimura,S.Tsuchiya,K.Okamoto,Y.Kobayashi,T.Osawa: "Macrophage Chemotactic Factor(MCF)Produced by a Human T cell Hybridoma Clone" Cellular Immunology. 123. 212-225 (1989)

N.Yoshizuka，M.Yoshimura，S.Tsuchiya，K.Okamoto，Y.Kobayashi，T.Osawa：“由人 T 细胞杂交瘤克隆产生的巨噬细胞趋化因子（MCF）”细胞免疫学。

Y.Sugiura,Y.Uesawa,Y.Takahashi,J.Kuwahara,J.Golik,T.W.Doyle: "Nucleotide-specific Cleavage and Minor-Groove Interaction Of DNA with Esperamicin Antitumor Antibiotics" Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.86. 7672-7676 (1989)

Y.Sugiura、Y.Uesawa、Y.Takahashi、J.Kuwahara、J.Golik、T.W.Doyle：“DNA 与埃斯波霉素抗肿瘤抗生素的核苷酸特异性切割和小沟相互作用”Proc.Natl.Acad.Sci.，美国

N.Tomioka,Y.Satow,A.Itai: "The Refined Crystal Structure of the Complex Formed by Bovine Trypsin and p-Guanidinobenzoate at 2.06Å Resolution" FEBS Letters. 258. 153-155 (1989)

N. Tomioka、Y. Satow、A. Itai：“牛胰蛋白酶和对胍基苯甲酸盐在 2.06Å 分辨率下形成的复合物的精制晶体结构” FEBS Letters 258. 153-155 (1989)。