生物活性分子による核酸の精密構造認識と機能発現

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強力な制癌作用とユニ-クな分子構造を有するエスペラミシン,ネオカルチノスタチン,ダイネミシンの核酸認識と切断機構が追究された。その結果,エスペラミシンでは,糖側鎖の水酸基が塩基と水素結合を作るように配位し,エン・ジイン部がDNAの中心軸と平行にマイナ-グル-プに入りこみ,外に突き出したトリスルフィドのチオ-ル還元が引き金になって,エン・ジイン部がバ-グマン反応によって芳香環を形成し,その過程で生じるフェニルジラジカルがDNAを切断することが示唆された。エスペラミシンはピリミジン塩基,特にチミジンを攻撃し,その塩基選択性の順序はT>C》A>Gで,ネオカルチノスタチンのそれ(T>A》C>G)とは異なっている。ダイネミシンAはエスペラミシンやカリケミシンと同様にチオ-ル化合物で予め処理すると非可逆的に不活性化され,エン・ジイン部分が芳香環化されたダイネミシンHを与える。それ故,ダイネミシンAにおいても,他のエン・ジイン抗生物質と類似して,そのエン・ジイン構造が芳香環化する際,生成するベンゼンビラジカルがDNA切断反応の活性種と考えられる。ダイネミシンAにおいては,そのエポキシドが開くことが,活性化の一つの鍵になっているように思われる。エポキシドの開裂のためには,ダイネミシンAのアントラキノン部分が1電子還元か,連続した2回の1電子還元によってハイドロキノンに変換されることが必要である。また,これら天然物質の分子作用機序に基づいて,人工ブレオマイシンや人工ネオカルチノスタチンが設計され,現在,それらの合成が順調に進められている。他方,植物ワラビの発癌物質プタキロサイドの求電子活性体によるDNAの化学修飾が展開され,構造解析の結果,化学発癌の初期過程に価値ある知見を与えた。