生物活性分子による核酸の精密構造認識と機能発現

使用生物活性分子对核酸进行精确的结构识别和功能表达

• 批准号: 02250105
• 负责人: 杉浦 幸雄
• 金额: $ 11.52万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-02250105/
• 关键词: DNA認識; DNA切断; 抗腫瘍性抗生物質; ダイネミシン; ブレオマイシン; エナペラミシン; ポルフィリン; プタキロサイド

強力な制癌作用とユニ-クな分子構造を有するエスペラミシン,ネオカルチノスタチン,ダイネミシンの核酸認識と切断機構が追究された。その結果,エスペラミシンでは,糖側鎖の水酸基が塩基と水素結合を作るように配位し,エン・ジイン部がDNAの中心軸と平行にマイナ-グル-プに入りこみ,外に突き出したトリスルフィドのチオ-ル還元が引き金になって,エン・ジイン部がバ-グマン反応によって芳香環を形成し,その過程で生じるフェニルジラジカルがDNAを切断することが示唆された。エスペラミシンはピリミジン塩基,特にチミジンを攻撃し,その塩基選択性の順序はT>C》A>Gで,ネオカルチノスタチンのそれ(T>A》C>G)とは異なっている。ダイネミシンAはエスペラミシンやカリケミシンと同様にチオ-ル化合物で予め処理すると非可逆的に不活性化され,エン・ジイン部分が芳香環化されたダイネミシンHを与える。それ故,ダイネミシンAにおいても,他のエン・ジイン抗生物質と類似して,そのエン・ジイン構造が芳香環化する際,生成するベンゼンビラジカルがDNA切断反応の活性種と考えられる。ダイネミシンAにおいては,そのエポキシドが開くことが,活性化の一つの鍵になっているように思われる。エポキシドの開裂のためには,ダイネミシンAのアントラキノン部分が1電子還元か,連続した2回の1電子還元によってハイドロキノンに変換されることが必要である。また,これら天然物質の分子作用機序に基づいて,人工ブレオマイシンや人工ネオカルチノスタチンが設計され,現在,それらの合成が順調に進められている。他方,植物ワラビの発癌物質プタキロサイドの求電子活性体によるDNAの化学修飾が展開され,構造解析の結果,化学発癌の初期過程に価値ある知見を与えた。

Strong anti-cancer effect: とユニ-クなMolecular structure: するエスペラミシン, ネオカルチノスタチン, ダイネミシンのnucleic acid recognition and cutting-off mechanism が された.そのRESULTS, エスペラミシンでは, sugar side lock のwater acid group が塩 group と water binding を る よ う に coordination し, エン・ジイン部がDNAのcentral axisとparallelにマイナ-グル-プに入りこみ,外に protrusionき出したトリスルフィドのチオ-ル returned to the original がhin き金になって, エン・ジイン部がバ-グマンanti応によって香The incense ring is formed, and the process is born and the DNA is cut off.エスペラミシンはピリミジン塩记,特にチミジンをATTACK撃し,その塩选択性の性はT >C》A>Gで,ネオカルチノスタチンのそれ(T>A》C>G)とはdifferentなっている.ダイネミシンAはエスペラミシンやカリケミシンと同様にチオ-ル compound でめtreatmentするNon-reversible inactivation of され, エン・ジイン partial aromatic cyclization of されたダイネミシンHを and える.それ therefore, ダイネミシンAにおいても, his のエン・ジインantibiotic substance is similar to して, そのエン・ジインConstructing aromatic cyclization materials to generate DNA-cleaving and anti-reactive active species.ダイネミシンAにおいては,そのエポキシドが开くことが, activated の一つのKey になっているように思われる.エポキシドの开のためには,ダイネミシンAのアントラキノン partiallyが1electron reductionか, even 続した 2 times の1 electron return yuan によってハイドロキノンに変change されることが必である.また, これらMolecular mechanism of natural substances にbased づいて, artificial ブレオマイシンや artificial ネオカルチノスタチンがDesignされ, now, それらの合が顺动に入められている. Other prescriptions, plant ワラビの発carcinogen プタキロサイドの seeking electron active substance によるDNAのchemistry The modification is unfolding, the results of structural analysis, and the initial process of chemical cancer are revealed.

项目成果

Y.Sugiura: "Reductive and nucleophilic activation products of dynemicin A with methyl thioglycolate.A rational mechanism for DNA cleavage of the thiolーactivated dynemicin A" Biochemistry. 30. (1991)

Y.Sugiura：“动力霉素 A 与巯基乙酸甲酯的还原和亲核活化产物。硫代活化动力霉素 A 的 DNA 裂解的合理机制”生物化学 30。（1991）。

T.Shiraki: "Visible light induced DNA cleavage by the hybrid antitumor antibiotic dynemicin A" Biochemistry. 29. 9795-9798 (1990)

T.Shiraki：“混合抗肿瘤抗生素动力霉素 A 可见光诱导 DNA 裂解”生物化学。

H.Ogoshi: "Novel 1:1 complex of rhodium(III) porphyrins with nucleobases" Chem.Lett.51-54 (1990)

H.Ogoshi：“铑(III)卟啉与核碱基的新型 1:1 复合物”Chem.Lett.51-54 (1990)

M.Otsuka: "Manーdesigned Bleomycin with Altered Sequence Specificity in DNA Cleavage" J.Am.Chem.Soc.112. 838-845 (1990)

M.Otsuka：“在 DNA 切割中具有改变序列特异性的人造博莱霉素”J.Am.Chem.Soc.112 (1990)。

Y.Sugiura: "DNA intercalation and cleavage of an antitumor antibiotic dynemicin that contains anthracycline and enediyne cores" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 87. 3831-3835 (1990)

Y.Sugiura：“含有蒽环类和烯二炔核心的抗肿瘤抗生素动力霉素的 DNA 插入和切割”Proc.Natl.Acad.Sci.USA。