微小管機能を制御する超分子形成とリガンド機能の解析

控制微管功能的超分子形成和配体功能分析

• 批准号: 08219209
• 负责人: 岩崎 成夫
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08219209/
• 关键词: 微小管; チューブリン; ウスチロキシン; キュラシンA; アレナスタチンA

本研究は,微小管機能を制御する超分子形成について,チューブリン・阻害剤複合体の構造を解析して微小管機能を解明すること,作用機作に基づいた分子設計により新規生理活性物質の創製を図ることを目的としている.本年度は,稲病害“稲こうじ"より、リゾキシン/メイタンシン部位リガンドであるウスチロキシンAの類縁体で,最単純構造のウスチロキシンFを新規代謝物として発見・構造決定し、強いチューブリン重合阻害活性を示すことを見出した.新規コルヒチン部位リガンドと報告されているキュラシンAの全合成を完了し、合成法を確立した,その過程で,メチルシクロプロパンカルボン酸のキラル合成の有用な方法を考案した.また,側鎖部分を変換した類縁体を合成し,構造・活性相関を検討中である.海綿から得たアレナスタチンAは,強い微小管蛋白重合阻害活性を示した(IC_<50>;2.8μM).これのチューブリンへの結合はコルヒチンとは全く競合せず,ビンプラスチンで阻害されるがその程度は弱い.リゾキシンにより拮抗的に阻害される.16員環上のイソブチル基および側鎖上のエポキシ基,メチル基の立体配置異性体は,いずれも抗チューブリン活性を示さない.また,環上のエステル結合の一つをアミド結合に変換したトリアミド体は活性を示すが,テトラアミド体は活性が無いことを明らかにした.この結果は,KB細胞に対する活性と並行している.日本産イチイから単離された5個の新規タキサン化合物に,タキソ-ルと同様な,Ca^<2+>による微小管脱重合を阻害する活性が認められた.これらが,タキソ-ルの抗腫瘍作用に重要とされているオキセタン環やアシル側鎖を有しないことは興味深い.

This study は, tiny pipe bender can を suppression す る supramolecular formation に つ い て, チ ュ ー ブ リ ン, resistance against one complex の tectonic analytical し を て tiny pipe bender can を interpret す る こ と, function machine for に base づ い た molecular design に よ り new rules on the physiological active substances の created を 図 る こ と を purpose と し て い る. This year は "稲 稲 disease こ う じ" よ り, リ ゾ キ シ ン / メ イ タ ン シ ン parts リ ガ ン ド で あ る ウ ス チ ロ キ シ ン で の class try A body, the most pure tectonic の 単 ウ ス チ ロ キ シ ン F を new rules metabolites と し て 発 see structure decision し, strong い チ ュ ー ブ リ ン reclosing resistance against active を shown す こ と を shows し た. New rules コ ル ヒ チ ン parts リ ガ ン ド と report さ れ て い る キ ュ ラ シ ン A finished all synthetic を の し, synthesis を establish し た, そ で の process, メ チ ル シ ク ロ プ ロ パ ン カ ル ボ ン acid の キ ラ ル synthesis の useful な を test case し た. ま た, side chain part を variations in し た class try し を synthesis, structure, active phase masato を 検 beg in で あ る. Sponge ら ら obtained たアレナスタチ たアレナスタチ A, strong <s:1> tubulin coincident inhibition activity を showed that た た(IC_<50); 2.8 microns). こ れ の チ ュ ー ブ リ ン へ の combining は コ ル ヒ チ ン と は く competition all せ ず, ビ ン プ ラ ス チ ン で resistance against さ れ る が そ は weak い. の degree リ ゾ キ シ ン に よ り antagonism against the に resistance against さ れ る. 16 member ring の イ ソ ブ チ ル base お よ び side lock の エ ポ キ シ base, メ チ ル の stereo configuration は straight body, い ず れ も チ resistance を ュ ー ブ リ ン activity in さ な. い ま た, ring の エ ス テ ル combines の つ を ア ミ ド combining に variations in し た ト リ ア ミ ド body を は activity in す が, テ ト ラ ア ミ ド body は active が no い こ と を Ming ら か に し た. こ は の results, KB cells に す seaborne る active と parallel し て い る. Japanese イ チ イ か ら 単 from さ れ た five の new rules タ キ サ に ン compounds, タ キ ソ - ル と with others な, Ca ^ 2 + < > に よ る tiny tube to take off the overlap を resistance against す が る activity recognition め ら れ た. こ れ ら が, タ キ ソ - ル の に important role against swollen sores と さ れ て い る オ キ セ タ ン ring や ア シ ル side lock has し を な い こ と は tumblers deep い.

项目成果

T.Onoda 他: "Efficient Asymetric Synthesis of cis-2-〜" Tetrahedron. 52. 13327-13338 (1996)

T. Onoda 等人：“顺式 2-~ 的高效不对称合成”四面体 52. 13327-13338 (1996)

T.Onoda 他: "Synthetic Study on CuracinA:A Novel Antimitotic〜" Tetrahedron. 52. 14543-14562 (1996)

T. Onoda 等人：“CuracinA 的合成研究：一种新型抗有丝分裂~”四面体。 52. 14543-14562 (1996)

Y.Koiso 他: "Effect of Arenastatin A and Its Synthetic Analogs〜" Chemico-Biological Interactions. 102. 183-191 (1996)

Y. Koiso 等人：“Arenastatin A 及其合成类似物的效果~”化学-生物相互作用。102. 183-191 (1996)

Y.Tanaka 他: "Different Riphmapicin Inactivation Mechanisms〜" Microbiol.Immunol.40. 1-4 (1996)

Y. Tanaka 等人：“不同的 Riphmapicin 失活机制 ~”Microbiol.Immunol.40 (1996)。

T.Onoda 他: "Asymmetric Total Synthesis of Curacin A" Tetrahedron Lett.37. 4397-4400 (1996)

T. Onoda 等人：“Curacin A 的不对称全合成”Tetrahedron Lett. 4397-4400 (1996)。