微小管機能を制御する超分子形成とリガンド機能の解析

控制微管功能的超分子形成和配体功能分析

基本信息

批准号：
07229212
负责人：
岩崎成夫
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は,微小管機能を制御する超分子形成について,チューブリン・阻害剤複合体の構造を解析して微小管機能を解明すること,作用機作に基づいた分子設計により新規生理活性物質の創製を図ることを目的としている.本年度は,リゾキシン/メイタンシン部位リガンドであるウスチロキシンAの接触還元により,最単純構造でしかも強い活性を持つウスチロキシンDに容易に変換できること,Dのエチルエステルも強い活性を保持していることを見出した.更に,Dのエチルエステルからの化学変換により,NHCH_3基およびフェノール性OH基のメチル化で活性を失われることを明らかにした.新規コルヒチン部位リガンドと報告されているキュラシンAの,絶対構造の推定と活性発現に必要な構造要因の解明を目指し,3個の不斉中心を含むメチルシクロプロパンチアゾリン部分の立体異性体を合成して,施光度とNMRデーターから天然配置を推定したが,その後の報告と一致した.しかし,これらは全て活性がない.現在,全合成が進行中であるが,その過程で,メチルシクロプロパンカルボン酸のキラル合成の有用な方法を考案した.海綿から得たアレナスタチンAは,強い微小管蛋白重合阻害活性を示した(IC_<50>;2.8μM).これのチューブリンへの結合はコルヒチンとは全く競合せず,ビンブラスチンで阻害されるがその程度は弱い.リゾキシンにより拮抗的に阻害される.日本産イチイから単離された5個の新規タキサン化合物に,タキソ-ルと同様な,Ca^<2+>による微小管脱重合を阻害する活性が認められた.これらが,タキソ-ルの抗腫瘍作用に重要とされているオキセタン環やアシル側鎖を有しないことは興味深い.

这项研究旨在通过分析小管蛋白抑制剂复合物的结构来分析微管蛋白抑制剂复合物的结构，以阐明微管功能，并基于作用机理来通过分子设计创建新的生理活性物质。今年，我们发现，Lyzoxin/Maitansine位点配体的催化降低可以轻松地转化为紫外线D，其具有最简单的结构且具有很强的活性，并且D的Ethyl酯也保留了强大的活性。此外，我们发现在NHCH_3和酚类OH组的甲基化后，D乙基的化学转化会失去活性。我们旨在估计绝对结构并阐明新型秋水仙碱位点配体活性表达所需的结构因素，以及含有三个不对称中心的甲基环丙甲酰基二氧化氮。合成了胺基部分的立体异构体，以估计光度和NMR数据的自然构型，这与随后的报告一致。但是，所有这些都不活跃。目前，目前正在进行总合成，在此过程中，我们设计了一种有用的方法，用于甲基环丙烷羧酸的手性合成。从海绵获得的Arenastatin A显示出强的微管蛋白聚合抑制活性（IC_ <50>;2.8μm）。该管以管的形式。与磷的结合根本不会与秋水仙碱竞争，并且被vinblastine抑制，而是在弱程度上抑制。它在拮抗二唑胺上受到拮抗作用。从日本紫杉中分离出的五种新型紫杉烷化合物具有类似于紫杉醇的活性，可通过Ca^<2+>抑制微管解聚，类似于紫杉醇。有趣的是，这些没有氧烷环或酰基侧链，这对于紫杉醇的抗肿瘤作用很重要。