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微小管機能を制御する超分子形成とリガンド機能の解析

控制微管功能的超分子形成和配体功能分析

基本信息

批准号：
07229212
负责人：
岩崎成夫
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は,微小管機能を制御する超分子形成について,チューブリン・阻害剤複合体の構造を解析して微小管機能を解明すること,作用機作に基づいた分子設計により新規生理活性物質の創製を図ることを目的としている.本年度は,リゾキシン/メイタンシン部位リガンドであるウスチロキシンAの接触還元により,最単純構造でしかも強い活性を持つウスチロキシンDに容易に変換できること,Dのエチルエステルも強い活性を保持していることを見出した.更に,Dのエチルエステルからの化学変換により,NHCH_3基およびフェノール性OH基のメチル化で活性を失われることを明らかにした.新規コルヒチン部位リガンドと報告されているキュラシンAの,絶対構造の推定と活性発現に必要な構造要因の解明を目指し,3個の不斉中心を含むメチルシクロプロパンチアゾリン部分の立体異性体を合成して,施光度とNMRデーターから天然配置を推定したが,その後の報告と一致した.しかし,これらは全て活性がない.現在,全合成が進行中であるが,その過程で,メチルシクロプロパンカルボン酸のキラル合成の有用な方法を考案した.海綿から得たアレナスタチンAは,強い微小管蛋白重合阻害活性を示した(IC_<50>;2.8μM).これのチューブリンへの結合はコルヒチンとは全く競合せず,ビンブラスチンで阻害されるがその程度は弱い.リゾキシンにより拮抗的に阻害される.日本産イチイから単離された5個の新規タキサン化合物に,タキソ-ルと同様な,Ca^<2+>による微小管脱重合を阻害する活性が認められた.これらが,タキソ-ルの抗腫瘍作用に重要とされているオキセタン環やアシル側鎖を有しないことは興味深い.

In this study, we analyzed the structure of microtubule inhibitor complex, explained the microtubule function, and proposed a new molecular design method for the creation of physiologically active substances. This year, the most pure structure of the contact element A has been found to be highly active and easy to change. In addition, the chemical conversion of D to NHCH_3 and OH groups was also studied. The new regulation is based on the analysis of the structural factors necessary for the estimation and activity of the structure, the synthesis of the stereoisomers containing the structural components of the three different centers, the estimation of the natural configuration of the optical properties and NMR spectra, and the subsequent report.しかし,これらは全て活性がない. At present, the total synthesis is in progress, and the useful method of synthesis of acid is examined. A strong microtubule protein recombination inhibition activity (IC_<50>;2.8μM) was observed. The combination of these two types of products is very weak, and the degree of resistance is weak. The first step is to protect the environment. Among the five newly developed X-ray support compounds produced in Japan, X-ray is the same as X-ray, and has the same activity in preventing microtubule delamination in Ca^<2+>. The anti-tumor effect of the compound is important, and the anti-tumor effect of the compound is important.