リガンド分子設計によるチューブリンの薬物認識機構の解析

通过配体分子设计分析微管蛋白药物识别机制

基本信息

批准号：
05152041
负责人：
岩崎成夫
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、チューブリン上のコルヒチン結合部位に作用する最小、最強のリガンドであるコンブレタスタチンA_4とビンブラスチン部位に結合する2種の環状ペプチド、フォモプシンとウスチロキシンをリードとし、夫々の薬剤結合部位における分子認識機構の解析および新規抗がん剤の設計を目指して以下の成果を得た。コンブレタスタチンA_4をリードとする化合物として、3,4,5-トリメトキシフェニル基と3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル基をアミド、アミン、エステル、エーテル結合で連結した化合物を合成し、細胞毒性およびチューブリン重合阻害活性を検定した。その中で、多種のN-アルキル置換のトリメトキシベンジルアニリン系化合物が高いチューブリン重合阻害活性を示し、これら化合物およびチューブリンには活性を示さなかった数種のアミド系化合物が1μM以下の濃度でHL-60,KB細胞の増殖を50%阻害した。現在、これら化合物の担がんマウスに対する抗腫瘍活性を検討中である。また、上記の、チューブリンに対して活性なN-置換ベンジルアニリン誘導体に光アフィニティー標識用官能基およびアフィニティークロマト用官能基の導入を試行している。フォモプシン、ウスチロキシンをリードとする化合物の設計では、最重要部分構造と考えられる13員環部分の全合成法を開発中であり、これに成功すれば各種誘導体の構築が可能となり、構造・活性の解明に役立つ。一方で、天然物としてウスチロキシン類では最も簡単なTyr-Val-Ile-Glyを基本単位とする環状ペプチド(ウスチロキシンD)が発見され、活性を有することから、この基本構造をもとに分子認識機構の解明と新規抗腫瘍剤の開発を行っている。

在这项研究中，我们使用了两种环状肽，Fomopsin和紫外线，这是对微管蛋白上的秋水仙碱结合位点作用于微管蛋白上的最小和最强的配体，以及两种类型的环状肽，它们与葡萄干的位点结合，旨在分析分子识别机制在每种药物结合的位置和设计中分析分子识别机制。作为由combretastatin A_4领导的化合物，将3,4,5-三甲氧基基组和3-羟基-4-甲氧基苯基组通过酰胺，胺，酯或以太键连接，以合成细胞毒性和小动物的细胞毒素和小动物的活性。其中，各种N-烷基叠加的三甲氧基苯甲酰氨基化合物表现出高肾小管蛋白聚合抑制活性，而几种在这些化合物中未显示活性的酰胺化合物，而微管蛋白抑制了HL-60，Kb细胞的浓度低于1μm的HL-60，Kb细胞的增殖。目前，正在研究这些化合物在耐癌小鼠中的抗肿瘤活性。此外，将上述的N-取代的N-取代的苯苯胺衍生物针对微管蛋白引入了上述官能团，以用于光性标记和亲和色谱的官能团。在Fomopsin和uStyloxine领导的化合物的设计中，目前正在开发13元的环部分的完全合成，即被认为是最重要的部分结构，如果这是成功的，则可以构建各种衍生物，这将有助于阐明结构和活动。另一方面，已经发现并具有活性的丙烯甲状腺素的最简单天然产物（wustyroxine d），并具有Tyr-Val-Ile-Gly作为基本单位，因此基于这种基本结构，正在开发分子识别机制，并开发出新的抗肿瘤药物。