有糸分裂阻害剤-チューブリン間の精密構造認識の解析

有丝分裂抑制剂和微管蛋白之间的精确结构识别分析

• 批准号: 04220210
• 负责人: 岩崎 成夫
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04220210/
• 关键词: 有糸分裂; チューブリン; 有糸分裂阻害剤; 分子認識機構; Rhizoxin; Maytansine部位; Phomopsin A; Dolastatin 10; Ustiloxin

本年度は、(1)海洋生物アメフラシより単離され、強い抗腫瘍・抗チューブリン活性を持つペプチド“dolastatin 10"の作用機作、チューブリン上の結合部位:(2)Vinblastine/Maytansine部位に結合するリガンドの微生物チューブリンに対する作用:(3)新規ペプチド系有糸分裂阻害剤ウスチロキシン(ustiloxin)の生物活性およびチューブリンに対する作用:についての研究において大きな成果を得た。(1)Dolastatin 10は、vinblastineのチューブリンへの結合を阻害することが報告されていたが、本研究により、rhizoxin、ansamitocin、phomopsin Aのチューブリンへの結合を拮抗的に阻害する。即ち、Rhizoxin/Maytansine部位に結合するが、2か所の結合部位を持つphomopsin Aの結合を完全に阻害することから、dolastatin 10の結合部位も2か所あると推定される。(2)当研究室は、β-チューブリンの構造変化によりチューブリンに感受性、耐性の微生物株3対(A・nidulans-Asn^<100>,-Ile^<100>;S・pombe-Asn^<100>,-Ile^<100>;S・cerevisiae-Asn^<100>,-val^<100>)を持っているが、これら菌株の菌体抽出物からの蛋白分画(チューブリン蛋白を含む)へのvinblastine/maytansine部位リガンドの結合性を調べ、rhi-zoxin,ansamitocin P3は感受性株蛋白に結合し、耐性株蛋白に結合せず、予測どうりの結果を得たが、vinblastine,phomopsin A,dolastatin10はいずれの菌株からの蛋白にも結合せず、生物種間のチューブリン3次元構造の差を示唆するもとして興味深い。(3)イネの穂の病気‘稲こうじ'より新規のペプチド系有糸分裂阻害剤を発見し、ustiloxinと命名して構造決定した。この化合物は、強いチューブリン重合阻害活性、腫瘍細胞に対する幅広い細胞毒性を示す。

This year's は, (1) marine life アメフラシより単され, strong いanti-tumor・anti-チューブリンactive をhold つペプチド"dolastatin 10" function mechanism, the binding site on the チューブリン: (2) Vinblastine/Maytansine part binding するリガンドのmicroorganism チューブリンに対する function: (3) Newly regulated ペプチド is an organism that has a cleavage-resistant substance called ustiloxin. Active およびチューブリンに対する effect: についての research において大きなachievementをgetた. (1) Dolastatin 10は, vinblastine のチューブリンへの合を hindering することがreport されていたが, this study により, rhizoxin, ansamitocin, phomopsin Aのチューブリンへのcombination is antagonistic and hinders. That is, Rhizoxin/Maytansine part にcombination するが, 2かSo のcombination part をhold つphomopsin A のcombination をcomplete にblocking することから, dolastatin 10のJointing partsも2かSoあるとESTIMATESされる. (2) When the laboratory has constructed β-チューブリンの structurally modified microbial strains with susceptibility and resistance (A・nidulans-As n^<100>,-Ile^<100>;S・pombe-Asn^<100>,-Ile^<100>;S・cerevisiae -Asn^<100>,-val^<100>) っているが, これら strain of bacterial cell extract からのprotein fractionation (チューブリンprotein をcontaining) )へのvinblastine/maytansine part リガンドのbinding をadjusted べ, rhi-zoxin, ansamitocin P3 is bound to the protein of the susceptible strain, bound to the protein of the resistant strain, predicted to be the result of the strain, vinblastine, phomopsin A, dolastatin 10 is a strain that combines protein and has a strong taste, and a difference in the 3-dimensional structure between biological species. (3) イネの穂の性気‘稲こうじ'より新気のペプチドSystem has a 糸cleavage hindrance を発见し, ustiloxinとnamingしてstructural decisionした. The compound has strong inhibitory activity and strong cytotoxicity in tumor cells.

项目成果

T.Li et al: "Interaction of phomopsin A with porcine brain tubulin" Biochem.Pharmacol.43. 219-224 (1991)

T.Li 等人：“拟茎点菌素 A 与猪脑微管蛋白的相互作用”Biochem.Pharmacol.43。

Y.Kato et al: "Studies on macrocyclic lactone antibiotics XIII.Antitubulin activity and cytotoxicity of rhizoxin derivatives" J.Antibiotics. 44. 66-75 (1991)

Y.Kato 等人：“大环内酯抗生素的研究 XIII.根管素衍生物的抗微管蛋白活性和细胞毒性”J.Antibiotics。

M.Miyoshi et al: "Fasile reductive rearrangement of dynemicin A to dynemicin H;The direct evidence for the p-phenylene diradical intermadiate" Tetrhadron Lett.32. 6007-6010 (1991)

M.Miyoshi 等人：“动力霉素 A 快速还原重排为动力霉素 H；对亚苯基双自由基中间体的直接证据”Tetradron Lett.32。

Y.Tokiwa et al: "Biosynthesis of dynemicin A,a 3-ene-1,5-diyne antitumor antibiotic" J.Am.Chem.Soc. 114. 4107-4110 (1992)

Y.Tokiwa 等人：“动力霉素 A 的生物合成，一种 3-烯-1,5-二炔抗肿瘤抗生素”J.Am.Chem.Soc。

Y.Koiso et al: "Ustiloxin:A phytotoxin and mycotoxin from false smut balls on rice panecles" Tetrahedron Lett.33. 4157-4160 (1992)

Y.Koiso 等人：“Ustiloxin：一种植物毒素和霉菌毒素，来自稻片上的黑穗病球”Tetrahedron Lett.33。