金属ーポドフィロトキシン関連錯体によるDNA鎖切断反応とその機構

金属鬼臼毒素相关复合物的DNA链断裂反应及其机制

• 批准号: 03241220
• 负责人: 桜井 弘
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-03241220/
• 关键词: ポドフィロトキシン; VPー16; 金属錯体; 生物無機化学; DNA切断反応; ESRースピントラップ法; 活性酸素

メギ科植物Berberidiaceaeの根茎から抽出されるポドフィリンは、200年以上の前から下剤、利胆剤あるいは駆虫剤として用いられていた。1880年に有効成分ポドフィロトキシン(PD)が抽出され、1950年に構造が決定された。1983年に、PDは動物腫瘍細胞の増殖を阻害することが見出されて、癌の治療薬として注目された。現在PDの半合成誘導体VPー16(エトポシド)やVー26(テニポシド)が臨床的に用いられるに致っている。VPー16などの抗癌作用の機構には、DNAトポイソメラ-ゼIIが薬剤により再結合作用が阻害され、安定な複合体を生成し、それとDNA値が相互作用をすると考えられている。VPー16などは、部分構造としてシリンガ酸を含む特異な構造をしている。シリンガ酸は、還元性のフェノ-ル性水酸基を有し、また生体内金属イオンと錯体を形成するため、配位子と金属イオンとの酸化還元的錯生成反応の結果、酸素分子を活性化すると考えられる。こうして生成された活性酸素種はDNA分子を攻撃し、切断すると推定される。PD関連化合物の抗腫瘍活性の機構を、生物無機化学的観点から解明するこを目的として、初年度は基本的研究を行い、次の成果を得た。大腸菌由来のsupercoiled DNAを用い、PD関連化合物と金属イオン共存下、pH7.8の条件でDNA切断反応を検討したところ、Fe^<3+>とCu^<2+>存在下で強い活性が見出された。またPDー金属イオン系に紫外線を照射すると、完全な切断活性が観測された。以上の反応の機構を明らかにするため、錯形成反応、酸素吸収法、ESRースピントラップ法、あるいは活性酸素のスカベンジャ-等を用いて反応を詳細に検討した結果、錯形成反応とそれに続く酸素分子の活性化によるヒドロキシラジカル(・OH)の生成が明らかとなり、DNA切断活性の原因は、・OHによるものと推定し、新しい機構を提案した。

The rhizome of the Berberidiaceae plant is extracted from the rhizome of the Berberidiaceae family.は, the 200-year-old の前から下剤, the choleretic agent あるいは駆艤として用いられていた. The active ingredient PD was extracted in 1880, and the structure was determined in 1950. In 1983, PD was shown to be an inhibitor of the proliferation of animal tumor cells, and the treatment of cancer was focused on. Currently, the semi-synthetic inducers of PD, VPー16 (エトポシド) and VPー26 (テニポシド), are clinically used in clinical trials. VPー16などのanti-cancer mechanismのには, DNAトポイソメラ-ゼIIが薬剤によりrejoined Use が hindrance され, stabilize な complex を generation し, and それとDNA and つが interaction を するとtest えら れている. VPー16 などは, partial structure としてシリンガ acid をcontaining むspecific な structure をしている.シリンガ acid は, reducing のフェノ-ル-based aqueous acid base をhave し, また in vivo metal イオンと compound をformation するため, Coordinator and metal イオンとの acidification and reduction result of the error generation reaction, acid molecule を activation すると科えられる.こうして generates されたactive acid species and はDNA molecules をattacks し, cuts すると and presumes される. The mechanism of the anti-tumor activity of PD-related compounds has not been revealed, the key points and objectives of bioinorganic chemistry have been clarified, and the basic research in the first year has been carried out, and the results have been obtained. The origin of coliform bacteria is supercoiled When DNA is used, PD-related compounds and metal compounds coexist, and under the condition of pH 7.8, DNA cleavage reaction can be achieved, and strong activity can be seen in the presence of Fe^<3+> and Cu^<2+>. It is a PD-type metal based product that can be irradiated with ultraviolet rays and completely cut off the activity of the device. The above-mentioned reaction mechanism, を明らかにするため, error formation reaction, acid absorption method, ESRースピントラップ method, あるいはactivated acid elementのスカベンジャ-etc.をいてreactionをdetailsに検したresults, error formation Activation of reaction molecule of acid molecule and generation of reaction molecule (・OH)となり, reason for DNA cutting activity, ・OH によるものと inference, new organization を proposal した.

项目成果

北村 桂介,斉藤 寛,桜井 弘,千熊 正彦 編著: "薬学の機器分析" 廣川書店, 389 (1991)

Keisuke Kitamura、Hiroshi Saito、Hiroshi Sakurai、Masahiko Chikuma（编）：“药学仪器分析”广川书店，389（1991）

桜井 弘 他: "metalーamel Photoーinducel Cleavoge of DNA by Podophyllotoxin,Etoposide,and their Relatecl Compounds" Molewlon Pharmacoligy. 40. 965-973 (1991)

Hiroshi Sakurai 等人：“鬼臼毒素、依托泊苷及其相关化合物对 DNA 的金属釉光诱导裂解”Molewlon Pharmacoligy 40. 965-973 (1991)。

菊川 清見,桜井 弘 編箸: "フリ-ラジカルとくすり" 廣川書店, 330 (1991)

Kiyomi Kikukawa 和 Hiroshi Sakurai 编辑：《自由基与医学》广川书店，330（1991）