生体NOのバナジウムによる制御を目指したインスリン様バナジウム錯体の開発研究

类胰岛素钒配合物的研发旨在用钒控制生物NO

• 批准号: 11877380
• 负责人: 桜井 弘
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877380/
• 关键词: NO; ストレプトゾトシン; β細胞; 血糖値; 電極法; バナジウム; NO(一酸化窒素); バナジウム錯体; インスリン; 糖尿病

一酸化窒素(NO)は、生体内でグアニル酸シクラーゼを活性化して平滑筋弛緩や血小板凝集阻害作用を示す一方、アコニターゼ、シトクロムP450やヘモグロビンなどのタンパク質や酵素の活性中心に結合して機能を抑制するなど多様な作用を持っている。我々は、実験的I型糖尿病のモデル動物としてストレプトゾトシン(STZ)を投与したラットの膵臓β細胞の破壊にNOが毒性因子として関与していることを昨年報告した。またSTZは、in vitroで自発的にNOを放出することも確認した。そこで本年度は、STZによるβ細胞の破壊はSTZから生成するNOが膵臓β細胞に対して部分的に傷害を与え、また活性化されたMφのi-NOSによって産生される過剰のNOにより障害が増悪された結果からもたらされるのではないかと考え、STZを投与したラット膵臓におけるNO発生を発症初期から糖尿病状態に至る過程で検討した。STZ投与後6時間までの膵臓におけるNOの発生を、電極法で測定した結果、STZ投与後1〜4時間にかけて血糖値の上昇が見られ、6時間後にβ細胞破壊による多量のインスリンが血中に放出され、一過性の低血糖が見られたが、その間NOの発生は観察されなかった。その理由として、STZから放出されるNOが微量だったため検出されなかったか、もしくは発生してもただちに・O_2^-と反応した、という2点が考えられた。糖尿病を発症させたラットの膵臓でのNOを測定した結果、STZ投与2日後と21日後にNOの有意な増加が観測された。投与2日後の増加は誘導されたMφのi-NOSによるものと考えた。その後NOは一度低下した後、増加してゆく傾向が見られた。本成果にもとづいて、NOレベルを制御するバナジル錯体が、有効な糖尿病治療薬になりうる概念を形成しつつある。

One of the most important factors affecting the function of NO in vivo is its activation, smooth muscle relaxation and platelet aggregation inhibition. We have reported on the role of NO in the development of type 1 diabetes mellitus in animals and in the breakdown of beta cells. STZ in vitro NO release This year, the beta cells were destroyed by STZ, and NO was produced by STZ. The damage caused by NO was increased by activating Mφ i-NOS. The results showed that NO was produced by STZ in the early stage of diabetes. NO production was observed at 6 hours after STZ administration, and the results were determined by electrode method. The increase of blood glucose value was observed at 1 ~ 4 hours after STZ administration. After 6 hours, a large amount of NO was released from the blood, transient hypoglycemia was observed, and NO production was observed occasionally. The reason for this is that STZ releases NO in small amounts. The results of NO determination in diabetes mellitus patients showed an intentional increase in NO after 2 days and 21 days of STZ administration 2 days after the vote, he added a few words. After a while, NO decreased and increased. The results of this study are based on the concept of diabetes treatment and control.

项目成果

H.Sakurai: "An Orally Active Antidiabetic Vanadyl complex,Bis(1-oxy-2-pyridinethiolato) oxo vanadium(IV),・・・・・"J.Inorg.Biochem. (印刷中). (2000)

H.Sakurai：“一种口服活性抗糖尿病氧钒复合物，双（1-氧基-2-吡啶硫醇）氧化钒（IV），......”J.Inorg.Biochem（印刷中）。

H.Sakuvai et al.: "An orally active antidiabetic vanadyl complex bis ( 1-oxy-2-pyridinethio lato) oxovanadium (IV) , with VO (S_2O_2) Coordine mode;"J.Inorg.Biochem.. 80. 99-105 (2000)

H.Sakuvai 等人：“一种口服活性抗糖尿病氧钒复合物双 (1-氧基-2-吡啶硫基) 氧钒 (IV)，具有 VO (S_2O_2) 配位模式；”J.Inorg.Biochem.. 80. 99-

H.Sakuiral et al.: "Interaction of vanadyl complexes with biological systems; Structure-insulinomimetic activity relationship of vanadyl-picolinate complexes"Inorg.Reaction Mechanism. 2. 69-77 (2000)

H.Sakuiral 等人：“氧钒复合物与生物系统的相互作用；吡啶甲酸氧钒复合物的结构-模拟胰岛素活性关系”Inorg.Reaction Mechanism。

T.Kiss et al.: "Speciation of insulin-mimetic VO (IV) -containing drugs in blood serum"J.Inorg.Biochem.. 80. 65-73 (2000)

T.Kiss 等：“血清中含有类胰岛素 VO (IV) 的药物的形态”J.Inorg.Biochem.. 80. 65-73 (2000)