高活性インスリン様亜鉛錯体の構築と動的機構の解明

高活性胰岛素样锌配合物的构建及动力学机制的阐明

• 批准号: 15036264
• 负责人: 桜井 弘
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15036264/
• 关键词: 糖尿病; インスリン様作用; 脂肪細胞; 亜鉛錯体; 血糖降下作用; 作用機構; 構造活性相関

高活性インスリン様亜鉛錯体は、カルニチン、ベタイン、乳酸、キニン酸、アスコルビン酸およびマルトール関連配位子を用いて合成した。一部の錯体は、X線により結晶構造を解析した。検討したほとんどの錯体は、脂肪細胞を用いる遊離脂肪酸の放出抑制を指標とするインビボインスリン様活性を示し、さらに亜鉛-カルニチンや-アスコルビン酸錯体は経口投与により血糖降下作用と糖尿病改善作用を示すことを見出した。作用機構は、ラットの脂肪細胞と糖代謝や脂質代謝に関連する種々の阻害剤や活性化剤を用いて基礎的に研究し、亜鉛イオンは複数の作用点が相互に連関していることを見出し、このため亜鉛のインスリン様作用の機構をアンサンブルメカニズムと名づけた。本法を用いて、さらに亜鉛錯体の作用機構を研究している。一方、亜鉛-マルトール関連錯体に関しては、5種類の配位子を用い、構造活性相関性を研究した。配位子および亜鉛錯体の分配位数(クロロホルム/生理食塩水系)を測定し、インビボインスリン様活性と比較した。配位子および亜鉛錯体の分配位数が大きくなる程、インビボインスリン様活性が高くなることを見出した。得られた結果から、ニンニクから得られたアリキシンの亜鉛錯体が最大の活性を示すことを見出した。さらに、亜鉛-マルトールと-アリキシン錯体を2型糖尿病モデルマウスに投与したところ、両錯体は同等の血糖降下作用を示したが、耐糖能試験では亜鉛-アリキシン錯体が高い改善作用を示すことが分かった。本錯体は高い分配位数を持つため、高い組織移性を示すことが予測され、亜鉛が全身に分布するために糖尿病状態を改善したと考えた。

使用肉碱，甜菜碱，乳酸，奎宁酸，抗坏血酸和与麦芽醇相关的配体合成高度活跃的胰岛素样锌络合物。通过X射线分析了某些配合物的晶体结构。所检查的大多数复合物都表现出体内胰岛素样活性，这是使用脂肪细胞抑制游离脂肪酸释放的指标，发现锌 - 肉碱和抗坏血酸络合物表现出低血糖和通过口服给药的糖尿病。使用与大鼠脂肪细胞以及葡萄糖代谢和脂质代谢相关的各种抑制剂和激活剂从根本上研究了作用机理，并发现锌离子与多个作用点有关，因此称为锌的胰岛素样作用机理。使用这种方法，进一步研究了锌配合物的作用机理。另一方面，对于与锌 - 麦尔托相关的复合物，使用五种配体研究结构活性关系。确定配体和锌配合物的配位数（氯仿/盐水系统），并与体内胰岛素样活性进行比较。发现配体和锌配合物的配位数越高，体内胰岛素样活性越高。从获得的结果中可以发现，从大蒜获得的阿里克斯的锌络合物表现出最大的活性。此外，当对2型糖尿病模型的小鼠施用锌 - 麦尔替尔和 - 阿利克症复合物时，两个络合物均显示出相似的降血糖作用，但葡萄糖耐受性测试表明，锌 - 阿里昔蛋白复合物表现出很高的改善效应。由于该复合物的配位数很高，因此预计它会表现出高组织易位，并且人们认为锌是在整个人体中分布以改善糖尿病状态的。

项目成果

Yutaka Yoshikawa: "Anti-diabetic effect of Zn(II)/carnitine complex by oral administration"Chem.Pharm.Bull.. 51・2. 230-231 (2003)

Yutaka Yoshikawa：“口服Zn(II)/肉碱复合物的抗糖尿病作用”Chem.Pharm.Bull.. 51・231(2003)。

Yutaka Yoshikawa: "The action mechanism of zinc(II) complexes with insulinomimetic activity in rat adipocytes"Life.Sci.. (印刷中).

Yutaka Yoshikawa：“锌（II）复合物在大鼠脂肪细胞中具有模拟胰岛素活性的作用机制”Life.Sci..（出版中）。

Kenji Kawabe: "Synthesis, structure analysis, solution chemistry, and in vitro insulinomimetic activity of novel oxovanadium(IV) complexes with tripodal ligands containing an imidazole group derived from amino acids"J.Biol.Inorg.Chem.. 8. 893-906 (2003)

Kenji Kawabe：“新型氧钒 (IV) 配合物与含有衍生自氨基酸的咪唑基团的三足配体的合成、结构分析、溶液化学和体外胰岛素模拟活性”J.Biol.Inorg.Chem.. 8. 893-906

Hiroyuki Yasui: "Specific binding of vanadyl ion (VO^<2+>) with thiolate of cysteine-34 residue in serum albmin, demonstrated by CD spectroscopy and kinetic property"Chem.Lett.. 32・11. 1032-1033 (2003)

Hiroyuki Yasui：“通过 CD 光谱和动力学特性证明了血清白蛋白中氧钒离子 (VO^<2+>) 与半胱氨酸 34 残基硫醇盐的特异性结合”Chem.Lett. 32・11 (2003) ）

Yoshitane Kojima: "Insulinomimetic zinc(II) complexes with natural products : in vitro evaluation and blood glucose lowering effect in KK-A^y mice with type 2 diabetic mellitus"Chem.Pharm.Bull.. 51・8. 1006-1008 (2003)

小岛义旦：“模拟胰岛素锌（II）与天然产物的复合物：2型糖尿病KK-A^y小鼠的体外评价和血糖降低作用”Chem.Pharm.Bull.. 1006-1008（ 2003）