高活性インスリン様亜鉛錯体の構築と動的機構の解明

高活性胰岛素样锌配合物的构建及动力学机制的阐明

• 批准号: 15036264
• 负责人: 桜井 弘
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15036264/
• 关键词: 糖尿病; インスリン様作用; 脂肪細胞; 亜鉛錯体; 血糖降下作用; 作用機構; 構造活性相関

高活性インスリン様亜鉛錯体は、カルニチン、ベタイン、乳酸、キニン酸、アスコルビン酸およびマルトール関連配位子を用いて合成した。一部の錯体は、X線により結晶構造を解析した。検討したほとんどの錯体は、脂肪細胞を用いる遊離脂肪酸の放出抑制を指標とするインビボインスリン様活性を示し、さらに亜鉛-カルニチンや-アスコルビン酸錯体は経口投与により血糖降下作用と糖尿病改善作用を示すことを見出した。作用機構は、ラットの脂肪細胞と糖代謝や脂質代謝に関連する種々の阻害剤や活性化剤を用いて基礎的に研究し、亜鉛イオンは複数の作用点が相互に連関していることを見出し、このため亜鉛のインスリン様作用の機構をアンサンブルメカニズムと名づけた。本法を用いて、さらに亜鉛錯体の作用機構を研究している。一方、亜鉛-マルトール関連錯体に関しては、5種類の配位子を用い、構造活性相関性を研究した。配位子および亜鉛錯体の分配位数(クロロホルム/生理食塩水系)を測定し、インビボインスリン様活性と比較した。配位子および亜鉛錯体の分配位数が大きくなる程、インビボインスリン様活性が高くなることを見出した。得られた結果から、ニンニクから得られたアリキシンの亜鉛錯体が最大の活性を示すことを見出した。さらに、亜鉛-マルトールと-アリキシン錯体を2型糖尿病モデルマウスに投与したところ、両錯体は同等の血糖降下作用を示したが、耐糖能試験では亜鉛-アリキシン錯体が高い改善作用を示すことが分かった。本錯体は高い分配位数を持つため、高い組織移性を示すことが予測され、亜鉛が全身に分布するために糖尿病状態を改善したと考えた。

The high activity of the ligand complex is due to the synthesis of the ligand complex, the ligand complex, the lactic acid complex and the ligand complex. A part of the fault body, X-ray crystal structure analysis. The inhibition of free fatty acid release in the body and fat cells is an indicator of the activity of free fatty acid release in the body and fat cells, and the improvement of diabetes mellitus is shown in the blood glucose lowering effect of the body. The mechanism of action is to study the relationship between glucose metabolism and lipid metabolism in adipocytes, and the mechanism of action is to study the relationship between multiple action points and activation agents. This method is used to study the mechanism of lead dislocation. The correlation between the activity and the activity of five kinds of ligands was studied. The number of assigned sites of the ligand and lead complex was determined and the activity of the ligand was compared. The number of assigned sites of the ligand and the lead complex increases, and the activity of the ligand increases. The results show that the maximum activity of the compound can be achieved. In addition, the lead-and allogenetic-based diabetes mellitus has been shown to have the same effect on blood glucose lowering as the lead-and allogenetic-based diabetes mellitus. The number of high distribution bits in the body is high, and the tissue migration is high. The prediction is high. The distribution of lead is high. The diabetes state is improved.

项目成果

Yutaka Yoshikawa: "The action mechanism of zinc(II) complexes with insulinomimetic activity in rat adipocytes"Life.Sci.. (印刷中).

Yutaka Yoshikawa：“锌（II）复合物在大鼠脂肪细胞中具有模拟胰岛素活性的作用机制”Life.Sci..（出版中）。

Kenji Kawabe: "Synthesis, structure analysis, solution chemistry, and in vitro insulinomimetic activity of novel oxovanadium(IV) complexes with tripodal ligands containing an imidazole group derived from amino acids"J.Biol.Inorg.Chem.. 8. 893-906 (2003)

Kenji Kawabe：“新型氧钒 (IV) 配合物与含有衍生自氨基酸的咪唑基团的三足配体的合成、结构分析、溶液化学和体外胰岛素模拟活性”J.Biol.Inorg.Chem.. 8. 893-906

Hiroyuki Yasui: "Specific binding of vanadyl ion (VO^<2+>) with thiolate of cysteine-34 residue in serum albmin, demonstrated by CD spectroscopy and kinetic property"Chem.Lett.. 32・11. 1032-1033 (2003)

Hiroyuki Yasui：“通过 CD 光谱和动力学特性证明了血清白蛋白中氧钒离子 (VO^<2+>) 与半胱氨酸 34 残基硫醇盐的特异性结合”Chem.Lett. 32・11 (2003) ）

Yutaka Yoshikawa: "Anti-diabetic effect of Zn(II)/carnitine complex by oral administration"Chem.Pharm.Bull.. 51・2. 230-231 (2003)

Yutaka Yoshikawa：“口服Zn(II)/肉碱复合物的抗糖尿病作用”Chem.Pharm.Bull.. 51・231(2003)。

桜井 弘: "ESRの技法-バイオサイエンスの電子スピン共鳴"日本学会事務センター. 195 (2003)

Hiroshi Sakurai：“ESR 技术 - 生物科学中的电子自旋共振”日本协会管理中心 195 (2003)。