難治性癌の薬剤抵抗性の分子機構とその克服

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本年度は難治性癌の分子機構、難治性癌の診断法と治療法、抗癌剤の新しいタ-ゲット、転移性癌細胞の特性の解明とその制御、などについて研究を行なった。これらの研究に対し、以下の主要な成果を得た。1.難治性癌の分子機構の解明:P‐糖タンパクに対する抗体MRK‐16はP‐糖タンパクの第4番目の外側ドメインに反応することが明らかとなった。またP‐糖タンパクのmRNAの発現に関与するタンパクとして、そのプロモ-タ領域に結合する3種のタンパク質(NF‐R1、‐R2、‐R3)が存在することを見出した。2.難治性癌の診断法と治療法の研究:急性白血病で20%程度のケ-スでP‐糖タンパク質が発現していた。尿路系腫瘍においては腎臓癌では12例中3例においてP‐糖タンパク質の発現がみられた。そして治療抵抗性とP‐糖タンパクの発現には密接な相関があることが示された。P‐糖タンパクに対する抗体MRK‐16とマグネティックパ-ティクルをカップリングさせたビ-ズを用いることにより、P‐糖タンパクを発現している細胞をソ-ティングすることに成功した。耐性の克服、治療に関しては、新たに合成されたキノリン誘導体MS‐073が多剤耐性を克服することが示された。3.抗癌剤の新しいタ-ゲットの解明:新たに抗癌剤の新しい分子標的として細胞のユビキチンがありうることを見出した。またトポイソメラ-ゼは耐性化とも密接に関係するタ-ゲットであることが明かとなった。4.転移性癌細胞の特性とその制御:マウスコロン26細胞膜の44KDの血小板凝集因子に対する抗体は、in vivoにおいて転移性癌細胞NL‐17で誘導される血小板凝集を阻害し、肺転移を阻止することが見出された。