がん細胞の薬剤感受性と抵抗性の分子機構とその制御

本年度は、がんの本体解明に伴うがん治療の分子標的を意識しつつ以下の5つの課題に取り組んだ。1.多剤耐性の分子機構と診断・治療2.ストレス誘導の耐性の分子機構と治療への応用3.アポトーシス誘導と耐性化の分子機構と治療への応用4.抗がん剤の新しいターゲットの解明5.転移がん細胞の特性の解明とその制御これらの研究目的に対し以下の成果を得ることができた。1.P糖タンパク阻害剤MS209がMRPを阻害し、MRPによる多剤耐性を克服することを見い出した。またBcl2とp21の発現により癌細胞が多剤耐性を示すことを明らかにした。2.固形がん内部のストレス環境下でプロテアソーム依存的にトポイソメラーゼIIαの分解が起こることを明らかにし、プロテアソーム阻害剤がトポイソメラーゼII標的抗がん剤の効果を増強することを見い出した。3.アポトーシスの際に活性化されたCaspase 3により細胞内のActinが切断され、15kDaのActin断片が細胞の形態変化に関与することを示した。新規ヒトIAPファミリーApollonの遺伝子をクローニングし、Apollonが脳腫瘍細胞株で発現していることを明らかにした。4.新規テロメラーゼ阻害剤としてFJ5002を見い出し、約2μMでテロメラーゼ活性を50%阻害すること、また200nM以下の低濃度でがん細胞にテロメアの短縮・老化を誘導することを明らかにした。5.血管新生に関わる塩基性FGF(bFGF/FGF-2)の作用機作を検討した結果、bFGFは骨血管内皮細胞からのプロスタグランジンE2産生誘導を介して破骨細胞の形成・分化を誘導していることを明らかにした。またbFGF依存的な破骨細胞形成は、COX-2阻害剤・COX-2 antisense oligoにより阻害されることも明らかにした。

本年度は、がんの本体解明に伴うがん治療の分子標的を意識しつつ以下の5つの課題に取り組んだ。1.多剤耐性の分子機構と診断・治療2.ストレス誘導の耐性の分子機構と治療への応用3.アポトーシス誘導と耐性化の分子機構と治療への応用4.抗がん剤の新しいターゲットの解明5.転移がん細胞の特性の解明とその制御これらの研究目的に対し以下の成果を得ることができた。1.P糖タンパク阻害剤MS209がMRPを阻害し、MRPによる多剤耐性を克服することを見い出した。またBcl2とp21の発現により癌細胞が多剤耐性を示すことを明らかにした。2.固形がん内部のストレス環境下でプロテアソーム依存的にトポイソメラーゼIIαの分解が起こることを明らかにし、プロテアソーム阻害剤がトポイソメラーゼII標的抗がん剤の効果を増強することを見い出した。3.アポトーシスの際に活性化されたCaspase 3により細胞内のActinが切断され、15kDaのActin断片が細胞の形態変化に関与することを示した。新規ヒトIAPファミリーApollonの遺伝子をクローニングし、Apollonが脳腫瘍細胞株で発現していることを明らかにした。4.新規テロメラーゼ阻害剤としてFJ5002を見い出し、約2μMでテロメラーゼ活性を50%阻害すること、また200nM以下の低濃度でがん細胞にテロメアの短縮・老化を誘導することを明らかにした。5.血管新生に関わる塩基性FGF(bFGF/FGF-2)の作用機作を検討した結果、bFGFは骨血管内皮細胞からのプロスタグランジンE2産生誘導を介して破骨細胞の形成・分化を誘導していることを明らかにした。またbFGF依存的な破骨細胞形成は、COX-2阻害剤・COX-2 antisense oligoにより阻害されることも明らかにした。