制がん剤耐性機構とその克服

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本年度の研究計画に対応し以下の実績を得た。1.ヒト耐性株がもつP-糖蛋白を含む生化学的変化と、P-糖蛋白の精製。P-糖蛋白に対する抗体MRK16を用いイミュノアフィニティクロマトグラフィで、P-糖蛋白の精製、純化に成功した。その結果、P-糖蛋白はATPを分解することが示され、一種のATPaseであることが判明した。この結果は、イオンチャンネルを除いて、物質の膜輸送に関与する蛋白がATPaseであることの初めての発見であり興味深い。2.耐性細胞に対する抗体の作成と遺伝子の同定。新たに多剤耐性細胞に22KDの蛋白が発現していることを見出した。その蛋白はカルシウム結合能をもつがくわしい機能は現在不明である。この蛋白に対する抗体HOT-12の作成に成功した。遺伝子を現在解析中である。3.P-糖蛋白の臨床サンプルでの発現。P-糖蛋白は実験癌のアドリアマイシンあるいはビンクリスチンに耐性化したヒト癌に強く発現している。また正常組織、例えば副腎、腎、コロン、肝、膵の管腔の細胞に存在する。毒性物質あるいはホルモン等の細胞外排出に機能することが考えられ興味深い。4.抗癌剤膜輸送系の解析。耐性細胞膜はATP依存的に抗癌剤ビンクリスチンを結合する活性があることが見出された。膜のP-糖蛋白に対する結合であると考えられる。この結合は各種抗癌剤、あるいは耐性克服に有効なカルシウム拮抗薬などによって競合的に阻害される。