シナプス伝達抑圧とグルタミン酸受容体

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小脳顆粒細胞・ブルキンエ細胞間のグルタミン酸作動性興奮性シナプスは、顆粒細胞と下オリーブ核ニューロンの同時刺激によりその伝達効率が長期間低下する。この現象は長期抑圧と呼ばれ小脳の関与する運動学習の細胞レベルでの基礎過程と考えられている。本研究では、この長期抑圧に関与するグルタミン酸受容体を同定することを試みた。グルタミン酸受容体はイオンチャネル内在型のイオノトロピック受容体とGタンパク結合型のメタボトロピック受容体に大別されているが、イオノトロピック受容体のδ2サブユニットは、プロキンエ細胞のみで発現していることが報告されていた。そこで、培養プルキンエ細胞にδ2サブユニットmRNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、δ2サブユニット蛋白の合成を阻害したところ、脱分極とグルタミン酸投与により引き起こされるグルタミン酸感受性の低下、として検出される長期抑圧が起こらなくなった。さらにδ2サブユニットを欠損したミュータントマウスを作製したところ、このミュータントマウスは長期抑圧を発現せず、運動障害を示すことが明らかとなった。また、メタボトロピック受容体については、mGluR1が長期抑圧に関与することを、機能阻害抗体を用いて明らかにした。mGluR1の細胞外ドメインのグルタミン酸結合領域と推定される部位を抗原として抗体を作製したところ、mGluR1の機能を阻害するものが得られた。この抗体存在下では長期抑圧を引き起こせなかった。