IL-6シグナル伝達阻害による多発性骨髄腫治療法の開発

通过抑制 IL-6 信号传导开发多发性骨髓瘤疗法

• 批准号: 06282236
• 负责人: 吉崎 和幸
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06282236/
• 关键词: 多発性骨髄腫; ミエローマ細胞; Interleukin6(IL-6); 抗IL-6レセプター抗体; IL-6シグナル伝達; ヒト型化抗体; IL-6トランスジェニックSCIDマウス

IL-6は骨髄腫(ミエローマ)細胞の増殖因子である。本研究ではIL-6とレセプターとの結合を阻害することによるミエローマ細胞増殖抑制の有無を検討した。1.ミエローマ細胞のサイトカイ受容体発現。患者より得たミエローマ細胞と、ミエローマ細胞株上の種々サイトカイン受容体(16種)の発現をFACSを用いて解析した。その結果、IL-6Rは8例中7例に、5株中4株に認められた。IL-6のシグナル伝達分子であるgp130は全例で認められた。2.IL-6とIL-6受容体との結合阻害によるミエローマ細胞増殖抑制(in vitro)。患者より得られた細胞を用いてIL-6,IL-6R,gp130に対する抗体による増殖抑制を検討した。この実験では臨床応用を目指し抗IL-6R抗体はヒト型化したモノクロールナ抗体、rhPM-1,を用いた。即ち抗原認識に直接必要な部分以外をすべてヒトの免疫グロブリンに置換することにより、ヒトに投与する時異種蛋白として認識されにくい利点がある。ミエローマ細胞の増殖抑制をこれらの抗体を添加し検討したところ、いずれの抗体においても増殖抑制効果が認められた。このような阻害作用はIL-6を添加した時ばかりでなく無添加時にも認められた。更にこの細胞がIL-6を産生することから、この細胞がIL-6を産生し、自ら産生したIL-6により増殖するオートクライン増殖メカニズムを有すことが示された。よって用いたrhPM-1はIL-6のオートクラインとパラクラインのいずれの細胞増殖機構も阻害し得ることが示された。3.IL-6トランスジェニックSCIDマウスを用いたミエローマ細胞増殖抑制(in vivo)。in vivoにおいてもrhPM-1がミエローマ細胞の増殖を抑制するかどうかを、IL-6トランスジェニックを用いて検討した。患者ミエローマ細胞をマウスに移植し、rhPM-1がミエローマ細胞の増殖を抑制するかどうかを、IL-6トランスジェニックSCIDマウスを用いて検討した。患者ミエローマ細胞をマウスに移植し、rhPM-1を投与して血中M蛋白を測定したところ、増加抑制がみられた。このことからin vivoにおいてもrhPM-1はミエローマ増殖抑制が示唆された。

IL-6 <s:1> osteomatous bone marrow (である エロ エロ である) cell <s:1> proliferating factor である. This study で は IL - 6 と レ セ プ タ ー と の combining を resistance against す る こ と に よ る ミ エ ロ ー マ cells inhibit の any rights colonization を beg し 検 た. 1. Youdaoplaceholder0 エロ エロ サ cells エロ サ トカ トカ receptors appear. Patients with よ り have た ミ エ ロ ー マ cell と, ミ エ ロ ー マ cell lines which is の 々 in サ イ ト カ イ ン by let body (16) の 発 を now both FACS を with い て parsing し た. Youdaoplaceholder0 そ results, 7 out of 8 cases of IL-6R に, 4 out of 5 strains に confirmed められた. IL-6 シグナ シグナ 伝 伝 molecule であるgp130 で full example で recognize められた. 2.IL-6とIL-6 acceptor と と binding inhibition による による エロ と と と と inhibition (in vitro). Patients with よ り have ら れ た cells を using い て IL - 6, IL - 6 r gp130 に す seaborne る antibody に よ る raised colonization inhibit を beg し 検 た. こ の be 験 で は clinical 応 を refers し IL - 6 r antibodies は ヒ ト type mineralization し た モ ノ ク ロ ー ル ナ antibodies, rhPM - 1, を with い た. Namely ち antigen know に な necessary part directly outside を す べ て ヒ ト の immune グ ロ ブ リ ン に replacement す る こ と に よ り, ヒ ト に cast with す る when foreign protein と し て know さ れ に く い tartness が あ る. ミ エ ロ ー マ cells inhibit を の raised colonization こ れ ら の antibody を add し beg し 検 た と こ ろ, い ず れ の antibody に お い て も raised colonization inhibition of unseen fruit が recognize め ら れ た. <s:1> ような the inhibitory effect of <s:1> IL-6を when <s:1> た is added, ば でなく でなく is added; when no IL-6 is added, に を is recognized as められた. More に こ の cells が IL - 6 を produce す る こ と か ら, こ が の cells generated IL - 6 を し, since ら し た IL - 6 に よ り raised colonization す る オ ー ト ク ラ イ ン raised colonization メ カ ニ ズ ム を have す こ と が shown さ れ た. よ っ て in い た rhPM - 1 は IL - 6 の オ ー ト ク ラ イ ン と パ ラ ク ラ イ ン の い ず れ の cells raised colonization institutions も hindered harm し る こ と が shown さ れ た. 3.IL-6トラ ウスを スジェニッ スジェニッ SCID ウスを ウスを inhibition of <s:1> た エロ エロ スジェニッ トラ cell proliferation (in vivo). The in vivo に お い て も rhPM - 1 が ミ エ ロ ー マ を inhibit cell の raised colonization す る か ど う か を, IL - 6 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク を with い て beg し 検 た. Patients ミ エ ロ ー マ cells を マ ウ ス し に transplantation and rhPM - 1 が ミ エ ロ ー マ を inhibit cell の raised colonization す る か ど う か を, IL - 6 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク SCID マ ウ ス を with い て beg し 検 た. Patients ミ エ ロ ー マ cells を マ ウ ス し に transplantation and cast with し を rhPM - 1 M protein て を determination し た と こ ろ, rights and restrain が み ら れ た. <s:1> <s:1> と ら らin vivoにお て て て て in rhPM-1 エロ エロ エロ growth inhibition が hint された.