有機低分子によるインターロイキン6同属分子の機能的重複と多様性機序解明と臨床応用

利用有机小分子阐明白细胞介素6同系物的功能冗余和多样性机制及临床应用

• 批准号: 21659121
• 负责人: 吉崎 和幸
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659121/
• 关键词: 分子構造; 多様性機能; 分子間結合伝達; バイオテクノロジー; 免疫学; IL-6; サイトカイン; 生体機能利用; 生理活性; 発現制御

サイトカインの機能的多様性を明らかにするため、形状相補性を基にした分千設計法を用いて、IL-6に結合しIL-6/IL-6Rシステムをピンポイントで結合阻害する低分子を、数百万のライブラリーから約200の低分子を絞り込んだ。以下の方法で解析するのに必要な低分子候補を得た。1.低分子化合物のIL-6への結合は、Bia-coreを用いたSPR法を用いて選択した。2.低分子化合物がIL-6/IL-6Rの結合を阻害するかを、同じくBia-core法で選別した。3.低分子化合物のIL-6機能阻害をIL-6刺激肝細胞によるCRPの発現、ヘプシジンの発現阻害で検討した。本アッセイ系は我々独自で開発・確立し、IL-6阻害を特異的に見出す最も良い測定系である。しかもヘプシジンの系は、異なるIL-6シグナル伝達系を介するかにより作用が相反し、いかなる伝達系が活性化されかを推測しうる。4.以上の結果から、選択化合物の中にIL-6に結合するが、IL-6/IL-6R結合を阻害するものもあればしないものも認められた。つづいて、IL-6に結合するがIL-6機能を阻害するものもあればしないものも認められ、多様な化合物を見出した。更に、作用の異なる化合物を得ると共に、gpl30のリン酸化の有無、STAT3又はC/EBPβリン酸化の有無を検討した。このことによって、シグナル伝達を異にして、転写因子の活性化を異にする対応遺伝子の発現により、IL-6の1つの刺激にもかかわらず、機能の多様性が生じる可能性を一部証明した。

The functional diversity of IL-6 is clearly defined, the shape complementarity is based on the design method, IL-6 is combined with IL-6/IL-6R, the combination resistance is low molecular weight, millions of molecules are combined with IL-6/IL-6R, and about 200 molecules are combined. The following methods are used to analyze the necessary low molecular weight candidates. 1. Low molecular weight compound IL-6 binding, Bia-core and SPR method were used for the selection. 2. Low molecular weight compounds were identified by the same Bia-core method as IL-6/IL-6R binding inhibitors. 3. Inhibition of IL-6 function by low molecular weight compounds on CRP expression and protein expression in IL-6 stimulated hepatocytes This is the first time that we have developed and established IL-6 resistance. The IL-6 gene was activated in the presence of the IL-6 gene, and the IL-6 gene was activated in the presence of the IL-6 gene. 4. The above results show that IL-6 and IL-6/IL-6R binding in selected compounds can be inhibited. A variety of compounds have been identified that inhibit IL-6 function by binding to IL-6. In addition, the presence or absence of different compounds, gpl30 and STAT3, as well as the presence or absence of C/EBPβ, are discussed. This is a partial proof of the possibility of the occurrence of gene expression, stimulation of IL-6, and functional diversity due to differences in the expression of IL-6, the activation of IL-6 factors, and the diversity of IL-6.

项目成果

Different role of IL-6 and TNF-α in the immune-pathogenesis of RA, an autoimmune disease

IL-6 和 TNF-α 在 RA（一种自身免疫性疾病）免疫发病机制中的不同作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Nishida S.;et al;星野克明;吉崎和幸;改正恒康;Izumi Ohigashi;改正恒康;吉崎和幸;中山知美;吉崎和幸;新田剛;K.Gotoh;吉崎和幸;矢野弘太;星野克明;吉崎和幸;新田剛;吉崎和幸
• 通讯作者: 吉崎和幸

Development and function of an IL-6 blocking antibody, Tocilizumab, as an anti-inflammatory drug

IL-6 阻断抗体 Tocilizumab 作为抗炎药的开发和功能

• 发表时间: 2010
• 作者: Nishida S.;et al;星野克明;吉崎和幸;改正恒康;Izumi Ohigashi;改正恒康;吉崎和幸
• 通讯作者: 吉崎和幸

～最新治療セミナー2～「トシリズマブ(アクテムラ)」

〜最新治疗研讨会2〜“托珠单抗（Actemra）”

• 发表时间: 2010
• 作者: Nishida S.;et al;星野克明;吉崎和幸;改正恒康;Izumi Ohigashi;改正恒康;吉崎和幸;中山知美;吉崎和幸;新田剛;K.Gotoh;吉崎和幸;矢野弘太;星野克明;吉崎和幸;新田剛;吉崎和幸;H.Amuro;新田剛;吉崎和幸;矢野弘太;T.Kaisho;吉崎和幸;Yu Lei;吉崎和幸
• 通讯作者: 吉崎和幸

Pathogenic role of IL-6 and different mechanism of IL-6 blocking therapy for autoimmune disease at initial immunological phase and late chronic inflammatory phase

IL-6的致病作用及IL-6阻断治疗自身免疫性疾病初始免疫期和慢性炎症期的不同机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Nishida S.;et al;星野克明;吉崎和幸;改正恒康;Izumi Ohigashi;改正恒康;吉崎和幸;中山知美;吉崎和幸;新田剛;K.Gotoh;吉崎和幸;矢野弘太;星野克明;吉崎和幸;新田剛;吉崎和幸;H.Amuro;新田剛;吉崎和幸;矢野弘太;T.Kaisho;吉崎和幸;Yu Lei;吉崎和幸;Yousuke Takahama;Y.Tsukamoto;吉崎和幸;中川靖士;K.Takashima;吉崎和幸;大東いずみ;T.Nagatake;石丸直澄;T.Matsuda;吉崎和幸;Adiratna Mat Ripen;星野克明;吉崎和幸;Yousuke Takahama;吉崎和幸;佐々木泉;吉崎和幸;黒部裕嗣;吉崎和幸;改正恒康;黒部裕嗣;吉崎和幸
• 通讯作者: 吉崎和幸

IL-6と免疫疾患:その病態

IL-6 和免疫疾病：其病理学

• 发表时间: 2010
• 作者: Nishida S.;et al;星野克明;吉崎和幸;改正恒康;Izumi Ohigashi;改正恒康;吉崎和幸;中山知美;吉崎和幸;新田剛;K.Gotoh;吉崎和幸;矢野弘太;星野克明;吉崎和幸;新田剛;吉崎和幸;H.Amuro;新田剛;吉崎和幸;矢野弘太;T.Kaisho;吉崎和幸;Yu Lei;吉崎和幸;Yousuke Takahama;Y.Tsukamoto;吉崎和幸;中川靖士;K.Takashima;吉崎和幸;大東いずみ;T.Nagatake;石丸直澄;T.Matsuda;吉崎和幸;Adiratna Mat Ripen;星野克明;吉崎和幸
• 通讯作者: 吉崎和幸