キャッスルマン病の病因・病態解析とIL-6阻害による治療研究

Castleman病的病因病理分析及IL-6抑制治疗研究

• 批准号: 12670423
• 负责人: 吉崎 和幸
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12670423/
• 关键词: キャッスルマン病; IL-6; ヒト型化抗IL-6受容体抗体療法; 血管新生; VEGF; AAアミロイドーシス; 血清アミロイドA; HHV8; KSHV

1)multicentric Castleman's disease(MCD)の病態形成に肥大リンパ節からのIL-6の過剰産生によることを我々は示したが、肥大リンパ節はリンパ慮胞の過形成、形質細胞の増成に加えてヒアリン化した血管の新生がしばしばみられる。今回、本疾患の血管新生の病態解析を目的とした。本疾患患者をヒト型化抗IL-6受容体抗体(MRA)でIL-6機能阻害治療を行ったところ、血管新生にかかわるVEGF、IL-8、MIP-1α、bFGF、HGF等のサイトカインの中で、血中レベルのVEGFが治療効果と高い相関を示した。また、IL-6は可溶性IL-6受容体存在下でHUVECあるいは皮膚血管内皮細胞の増殖を抑制し、VEGFによる増殖に対しても抑制した。免疫組織化学法にてリンパ節中の形質細胞がVEGFを産生することを見いだした。以上のことからIL-6は形質細胞から産生されるVEGFによる血管新生を抑制していることが示唆され、本疾患における血管新生にVEGFとIL-6とのネガティブフィードバック機構が存在することを示唆した。2)MCDはserum amyloid A(SAA)の産生亢進がみられ、しばしば二次性アミロイドーシスを合併する。今回IL-6による二次性アミロイドーシスの原因となるSAA1の発現機構を肝癌由来のHepG2を用いて解析した。IL-6,IL-Iβ,TNFα刺激でSAA1,SAA2,SAA4がmRNAの発現をreal time PCRにて検討したところ、SAA1の発現は、それぞれ単独刺激では発現増強は10倍、5倍、1倍程度であったが、IL-6とIL-1βで100倍以上の相乗効果が認められた。しかし、IL-6とTNFαでは増強効果は認められなかった。さらにMRA追加により相乗効果は消失した。以上のことよりIL-6はSAA1発現に必須で、IL-6阻害による二次性アミロイドーシス治療への可能性が示唆された。3)HIV感染症におけるカポジ肉腫あるいはBody cavity Blymphoma(BCBL)が関与すると考えられている。この合併機序は不明である。HHV-8はB細胞またはカポジ肉腫細胞に感染し、ウィルスIL-6(vIL-6)を産生し、HIVはCD4^+T細胞またはマクロファージに感染し、ヒトIL-6(hIL-6)を産生する。このためMCD発症におけるHHV-8とHIV感染の意義を検討した。HHV-8の複製はlylic geneのORF26mRNAをreal time PCRで定量的に測定した。HIVの複製はP24で定量した。その結果、HIVの感染したマクロファージ(U-1細胞)からIL-6は産生され、rhIL-6はBCBL細胞の増殖とHHV-8の複製を誘導した。また、vIL-6はU-1細胞からのHIVの複製を促進した。以上のことから、両ウィルス間にIL-6を介したクロストークの存在が確認され、IL-6を阻害することによってHIVのみならずHHV-8により生じるMCD、カポジ肉種等の合併症の治療が可能であることを示唆した。

1)The pathological development of multicentric Castleman's disease (MCD) is characterized by hypertrophic differentiation and IL-6 production. The aim of this paper is to analyze the pathogenesis of angiogenesis in present and present diseases. In patients with this disease, anti-IL-6 receptor antibodies (MRA) are highly correlated with VEGF, IL-8, MIP-1 α, bFGF, HGF and angiogenesis. In the presence of soluble IL-6 receptor, HUVEC and VEGF inhibit the proliferation of endothelial cells. Immunohistochemical method was used to detect VEGF production in cytoplasmic cells in the tissues. The above results indicate that IL-6 inhibits angiogenesis caused by VEGF produced by cytoplasmic cells, and that angiogenesis caused by VEGF and IL-6 exists in this disease. 2) MCD is a secondary disorder associated with serum amyloid A (SAA). Analysis of the causes of secondary liver failure in IL-6 and the mechanism of liver cancer development in HepG2 IL-6, IL-I β, TNF α stimulated SAA1, SAA2, SAA4 mRNA expression in real time PCR, SAA1 mRNA expression in real time PCR, IL-6 and TNF-α are strong enough to cause serious damage. The MRA adds a new phase to the equation. These findings indicate that IL-6 is essential for SAA1 development and that IL-6 inhibits secondary apoptosis in the treatment of SAA1. 3) HIV infection is related to body cavity Blymph (BCBL). The merger mechanism is unclear. HHV-8 is responsible for infection of B cells and production of IL-6 (vIL-6), and HIV CD4 + T cells are responsible for infection of IL-6 (hIL-6). The significance of HHV-8 and HIV infection is discussed. The ORF26 mRNA of HHV-8 was quantified by real time PCR. HIV replication is quantified at P24. As a result, HIV infection caused IL-6 production, rhIL-6 induced proliferation of BCBL cells, and HHV-8 replication. VIL-6 promotes HIV replication in U-1 cells. The presence of IL-6 in the presence of HHV-8 in the presence of

项目成果

Nishimoto N et al.: "Anti-IL-6 receptor antibody therapy in rheumatic disease."Ann.Rheum.Dis. 59. 121-127 (2000)

Nishimoto N 等人：“风湿性疾病中的抗 IL-6 受体抗体疗法。”Ann.Rheum.Dis。

Nishimoto N et al.: "Improvement in Castleman's disease by humanized anti-Interleukin-6 receptor antibody therapy."Blood. 95. 56-61 (2000)

Nishimoto N 等人：“通过人源化抗白细胞介素 6 受体抗体疗法改善卡斯尔曼病。”血液。

西本憲弘,中原英子,吉崎和幸: "ヒト型化抗IL-6レセプター抗体によるCastleman病の治療.「Annual Review血液2001」(高久史麿,溝口秀昭,小宮山淳,坂田洋一,金倉譲 編)"中外医学社(東京). 7 (2001)

Norihiro Nishimoto、Eiko Nakahara、Kazuyuki Yoshizaki：“用人源化抗 IL-6 受体抗体治疗 Castleman 病。“Annual Review Blood 2001”（Fumimaro Takahisa、Hideaki Mizoguchi、Jun Komiyama、Yoichi Sakata、Yuzuru Kanakura 编辑）”中外医学社（东京）7（2001）。

Yamamoto M et al.: "IL-6 is required for the development of Th1 cell-mediated murine colitis."J.Immunol. 164. 4678-4882 (2000)

Yamamoto M 等人：“IL-6 是 Th1 细胞介导的小鼠结肠炎发生所必需的。”J.Immunol。

Mihara M et al.: "Humanized antibody to human interleukin-6 receptor inhibits the development of collagen arthritis in monkeys."Clin, Immunol. (in press). (2001)

Mihara M 等人：“针对人白细胞介素 6 受体的人源化抗体可抑制猴子胶原关节炎的发展。”Clin，Immunol。