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生体内防御因子の合成促進による制がん剤の副作用軽減

通过促进体内防御因子的合成减少抗癌药物的副作用

基本信息

批准号：
06282256
负责人：
永沼章
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

メタロチオネイン(MT)の合成を誘導する化合物を検索することを目的として,まず,検索に用いる細胞株を作製した。すなわち,ヒトMTプロモーターの下流にlacZ遺伝子を連結したプラスミドをマウスL細胞にtransfectすることによって,lacZ遺伝子産物であるβ-ガラクトシダーゼ(β-Gal)をMTプロモーターの支配下に発現する数種のstable transformantを得た(L/MPZ細胞)。このL/MPZ細胞を用いて,約200種類の化合物についてスクリーニングを行ったところ,微生物培養液中から単離された化合物であるNA1301が強いMTプロモーター活性化作用を示すことを見いだした。β-Gal活性の上昇を指標にしてNA1301のMTの合成誘導活性をこれまで知られている最も強力なMT合成誘導剤である亜鉛と比較したところ,NA1301は亜鉛とほぼ同程度のMT合成誘導活性を示した。この効果を細胞毒性を考慮して評価すると,NA1301は細胞毒性を示さない濃度で顕著なMT合成誘導活性(β-Galの上昇)を示したのに対して,亜鉛は細胞毒性とMT合成誘導活性を示す最低濃度がほぼ同程度であったことから,NA1301は亜鉛よりも数段優れたMT合成誘導剤と考えられる。MT合成誘導活性を示すことが知られている亜鉛およびデキサメタゾン(Dex)はそれぞれMTプロモーター上の異なる塩基配列を認識してMT合成を誘導するが,NA1301をこれら化合物と併用したところ,相乗的なMTプロモーターの活性化が観察された。この結果からNA1301は亜鉛およびDexとは異なる機構でMTプロモーターを活性化する新しいタイプのMT合成誘導剤と考えられる。

The synthesis of MT was investigated by using cell lines. Several stable transformants developed under the control of MT (L/MPZ cells) were obtained from lacZ gene products. About 200 kinds of compounds were used in L/MPZ cells, and NA1301 was used in microbial culture solution to show strong MT activation. The increase of β-Gal activity is an indicator of MT synthesis-inducing activity of NA1301, which is the most potent MT synthesis-inducing agent in comparison with NA1301, which shows MT synthesis-inducing activity of NA1301 to the same extent. In consideration of cytotoxicity,NA1301 was found to induce MT synthesis activity (β-Gal increase) at concentrations indicated by cytotoxicity, and lead was found to induce MT synthesis activity at concentrations indicated by minimal cytotoxicity and MT synthesis activity. NA1301 was found to induce MT synthesis at concentrations indicated by multiple levels of lead. MT synthesis induction activity is demonstrated by the recognition of the hetero-group alignment on MT synthesis and the observation of the activity of MT synthesis in combination with NA1301. As a result, NA1301 was activated by a new MT synthesis inducer.