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ヒノキチオールによるメタロチオネインの合成誘導と制癌剤の副作用軽減

桧酚诱导金属硫蛋白合成并减少抗癌药物的副作用

基本信息

批准号：
09255207
负责人：
永沼章
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

メタロチオネイン(MT)遺伝子のプロモーターに作用してMT合成を誘導する新しい物質を開発する目的で,MTプロモーターの支配下にβ-ガラクトシダーゼを恒常的に発現するL13-17細胞を用いて,約600種類の化合物についてMTプロモーター活性化作用を検討した。その結果,台湾ヒノキの抽出物であるヒノキチオールがL13-17細胞のβ-ガラクトシダーゼの活性を著しく上昇させることを見出した。ヒノキチオールのMTプロモーター活性化作用は,これまで知られている最も強力なMT合成誘導剤である塩化亜鉛とほぼ同程度であることから,塩化亜鉛に匹敵するMTプロモーター活性化能を有する薬物であると考えられる。ヒノキチオールをマウスL細胞の培養液に添加した後のMTmRNA量の経時変化をノーザンブロット法で解析したところ,ヒノキチオール添加4時間後からMTmRNA量の増加が観察され,その後12時間まで増加し続けた。同様の結果はヒト肝がん由来細胞であるHepG2細胞でも認められたことから,ヒノキチオールをリ-ド化合物として臨床応用可能なMT合成誘導剤の開発も期待できる。MTプロモーター上には様々な物質に応答する領域がそれぞれ存在するが,最も強力な応答を示すMREは亜鉛などの重金属により活性化される。そこで低濃度のヒノキチオールと亜鉛またはカドミウムを共存さたところ相乗的にMTプロモーターが活性化されることが判明した。このようにヒノキチオールは金属化合物と併用することによってMTプロモーターを相乗的に活性化することから,体内に比較的多量のカドミウムを含有する一般的な日本人の組織中MT濃度を上昇させる上で有用な可能性が考えられる。

For the purpose of developing new substances for induction of MT synthesis by MT gene promoter, β-glucuronidase is constantly detected under MT gene promoter control. About 600 kinds of compounds for MT activation have been investigated in L13-17 cells. As a result, the activity of β-glucuronidase in L13-17 cells increased significantly. The most potent MT synthesis inducer is known to have the ability to activate MT to the same extent as the active MT inhibitor. The amount of MTmRNA in the culture medium of L cells increased after 4 hours of culture medium addition, and then increased after 12 hours. The same results were obtained from HepG2 cells, which were used to investigate the development of MT synthesis. The most powerful indicator of the presence of heavy metals in the field of heavy metals is MRE. In the case of low concentrations, it was found that the activity of MT was increased. In addition, there is a possibility that MT concentration in tissues of Japanese people will increase in comparison with the amount of MT in vivo