哺乳動物中枢神経系の発生と分化における転写制御因子の生理機能

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哺乳動物の脳は、発生過程で生み出される多様な細胞群より構成されている。この脳細胞の多様性創造に関与する分子の候補として、脳の特定の領域に限局した発現パターンを有する多くの転写制御因子がこれまで同定されてきた。これら転写因子の発現制御およびその機能を明らかにすることは、脳の形態形成の分子機構を明らかにしていく上で、極めて重要な課題である。本研究では初代神経上皮細胞ならびにその不死化細胞株を用いて、領域特異的転写制御因子の発現制御機構を解析するための試験管内実験系を世界に先駆けて開発しその解析を行った。まず胎生11.5日のラット前脳・中脳の異なる領域より神経上皮細胞を単離し、それぞれについて試験管内初代培養を行う前後で各種領域特異的遺伝子の発現を比較した。その結果、各領域において見られる特異的遺伝子発現は、細胞を試験管内で培養した際にも維持されることが明らかになった。次に我々が樹立した神経上皮細胞株について、どのような領域特異的遺伝子が発現しているかを解析した。それぞれ異なる単一の神経上皮細胞に由来した細胞株においては異なるセットの領域特異的遺伝子が発現しており、さらにそのパターンは、細胞が未分化な状態で増殖・分化する際にも厳密に保存されていた。また、脳細胞の領域特異性を制御する環境シグナルのひとつであるSonic Hedgehogの存在下に各細胞株を培養すると、腹側神経上皮細胞特異的なIslet-1,Nkx-2.1,Nkx-2.2遺伝子が、異なるパターンで発現誘導された。上記の結果より、脳の領域特異性を制御する転写因子の発現制御においては、外界環境に依存した機構とともに、細胞系譜に依存した細胞内在的な機構もまた重要な役割を果たしていることを明らかにした。