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イソキノリンによるパーキンソン病モデルの作成

使用异喹啉创建帕金森病模型

基本信息

批准号：
07264219
负责人：
直井信
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Nagoya Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ドパミンより生成されるカテコールイソキノリン、1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline[salsolinol]の光学異性体をヒトで分析したところ、脳、脳室液、脳脊髄液には(R)-体のみが存在していた。この生成酵素をヒト脳より分離精製し、ドパミンとアセトアルデヒドから(R)salsolinolを選択的に生成する酵素系があることを見い出した。(R)-salsolinolの誘導体N-methyl(R)salsolinolを線条体に注入して、ラットでパ-キソン病(PD)モデルを作成することに成功した。このモデルは寡動、振戦、異常姿勢などのヒトPDの症状に類似した行動変化が惹起された。また黒質への神経毒の特異的な蓄積と同時にドパミンとノルアドレナリンの顕著な減少と、チロシン水酸化酵素活性の低下が認められた。一方セロトニン系には影響は認められなかった。さらに線条体への持続注入により、黒質のドパミン細胞の脱落を証明した。N-methyl(R)-salsolinolはまた(R)-salsolinolより、N-メチル転移酵素によりドパミン細胞で生成されることを証明し、事実、ヒト脳でも、N-methyl(R)-salsolinolは黒質線状体に蓄積していた。PD患者の脳脊髄液では、N-methyl(R)-salsolinolは、平均8.32±2.89nMと有為に対照群(4.53±2.08nM)より、増加していた。この結果は、PDの発症にN-methyl(R)-salsolinolの生成と代謝に関与する酵素系が内在性因子として、関与していることを示唆している。N-methyl(R)-salsolinolがドパミン細胞に選択的な細胞死を惹起する機構として、N-methyl(R)-salsolinolの酸化にともなう水酸化ラジカルの生成と、生成物1,2-dimethyl-6,7-dihydroxyiso-quinolinium ionによるATPの生成が認められた。さらにN-methyl(R)salsolinolによりドパミン系ヒト神経芽細胞腫SH-SY5細胞に選択的に、DNA障害が起こることを見い出した。これらの結果は、N-methyl(R)-salsolinolがヒトPDの発症に関与する可能性の高いことを示している。

The optical isomer of 1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline[salsol] was analyzed in the presence of (R)-isomer in the reaction solution of 1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline[salsol]. The enzyme system for producing (R) salinol was isolated and purified. N-methyl(R)-salsol was successfully injected into the linear body of (R)-salsol. The symptoms of this disease are similar to those caused by low motion, vibration, abnormal posture, and abnormal behavior. The specific accumulation of black substance and the decrease of its activity are also recognized. A party to the law is not to be ignored. In addition, the continuous injection of the line body, the shedding of the black material and the white cells were proved. N-methyl(R)-salinol is produced by (R)-salinol and N-methyl(R)-salinol is produced by N-methyl (R)-salinol and N-methyl(R)-salinol is accumulated in black linear bodies. The serum concentration of N-methyl(R)-salsolinol in PD patients increased from 8.32± 2.89 nM to 4.53± 2.08 nM. These results indicate that the enzyme system involved in the production and metabolism of N-methyl(R)-salinol is an intrinsic factor in PD development. N-methyl(R)-salinol is the mechanism for the initiation of cell death in selected cells. The acidification of N-methyl(R)-salinol and the production of ATP, the product of 1,2-dimethyl-6,7-dihydroxyiso-quinoline ion, are recognized. N-methyl(R) salinol was used to isolate SH-SY5 cells, and DNA damage was observed. These results indicate that N-methyl(R)-salsol is highly likely to be involved in the development of PD.