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イソキノリンによるパーキンソン病モデルの作成

使用异喹啉创建帕金森病模型

基本信息

批准号：
08256213
负责人：
直井信
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Nagoya Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1997
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病(PD)は黒質線状体のドーパミン細胞の選択的な細胞死により惹起される疾病であり、細胞死の原因としてはドーパミンから生成される1(R),2(N)-dimethyl-DHTIQ[N-methyl(R)salsolinol,NM(R)Sal]のみがラットにPD症状を惹起することを報告した。この物質のラット脳内持続投与により、黒質ドーパミンニューロンが選択的に脱落した。またPDの患者の脳脊髄液の分析によりNM(R)Salが有意に増加していることを発見した。ドーパミン細胞モデルである培養細胞SH-SY5Yを用い神経毒NM(R)Salによる細胞死の機序を検討したところ、NMSalのみがDNAの切断を惹起した。(R)型が(S)型より高度に傷害をおこし、タンパク合成を阻害することで損傷を防止できたことから、アポトーシスの誘導によることが明かとなった。このアポトーシスは抗酸化剤と抗酸化酵素により防止できたことから、酸化的ストレスがアポトーシスを誘発していることが示唆された。またヒト脳、脳脊髄液、脳室液には(R)型のSalとNMSalのみが存在し、(R)Salが脳全体に分布していたのに対し、NM(R)Salは黒質線状体にまたNM(R)Salの酸化生成物1,2-dimethyl-6,7-dihydroxyisoquinolinium ionは黒質に限局して蓄積していた。この事から、NM(R)Salを生合成する酵素の精製を試みた。ヒト脳からドーパミンとアセトアルデヒドから(R)型のSalを生成する(R)Salsolinol synthaseが精製された。さらにヒト脳に(R)Salに特異性をもつN-methyltransferaseが存在することを発見した。これらの結果はNM(R)Salがヒト脳黒質線状体に内在する神経毒で長期の蓄積の後、ドーパミン細胞にアポトーシスを惹起しPDを発症させる可能性を示唆している。

Disease (PD) is caused by the selection of black thread-like bodies and the death of cells Cause of disease, cause of cell death, cause of cell death, cause of cell death, and cause of cell death. 2(N)-dimethyl-DHTIQ[N-methyl(R)salsolinol,NM(R)Sal]のみがラットにPD symptoms caused by the reportすることをした. The このmaterial のラット脳内holder is thrown in with the により, and the black material ドーパミンニューロンが is chosen by the に shedding した.またPDのpatient's analysis of NM(R)Salが's intention to add していることを発见した.ドーパミン cell モデルである cultured cell SH-SY5Yをい神経toxic NM(R)Salによる Mechanism of cell death, したところ, NMSal, のみがDNA cleavage, した. (R) type, (S) type, high damage, high damage, and synthetic damage, Damage prevention and prevention, prevention of damage and prevention of damage.このアポトーシスはAnti-acidification agentとAnti-acidification enzyme によりPrevention , Acidified ストレスがアポトーシスをinducing 発していることが时憆された.またヒト脳, 脳ridge liquid, 脳 Chamber liquid には (R) type のSal とNMSal のみが existence し, (R) Sal が脳 overall distribution していたのに対し, NM(R)S 1,2-dimethyl-6,7-dihydroxyisoquinolinium, the acidification product of alはBlack Linear BodyにまたNM(R)Sal ION's black quality is limited and accumulated.この事から, NM(R)Salを生综合するEnzymeのRefinedみた.ヒト脳からドーパミンとアセトアルデヒドから(R) Type のSalをGeneration する(R)Salsolinol synthaseがRefinedされた.さらにヒト脳に(R)SalにspecificityをもつN-methyltransferaseがexistingすることを発见した.これらのRESULTSはNM(R)Salがヒト脳black linear bodyに内する神経toxicでlong-term accumulationのAfterwards, the possibility of PD syndrome caused by ドーパミンにアポトーシスを is not obvious.