ヒト脳における神経毒の生成と代謝:イソキノリンとカルボリン
人脑中神经毒素的产生和代谢:异喹啉和咔啉
基本信息
- 批准号:03263211
- 负责人:
- 金额:$ 1.41万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
- 财政年份:1991
- 资助国家:日本
- 起止时间:1991 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
本研究の目的はパ-キンソン病などの神経変性疾患を惹起する内因性、外因性の物質の発見と神経毒性の機序を解明することにある。本年度はド-パミン(DA)細胞への毒性を持つものとしてDAとアルデヒドから生成されるSalsolinol(SAL)等の6,7ーDihydroxyー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline(DHTIQ)を検討した。SALをより毒性の高い物質へと生成する代謝系が脳内に存在することを明かとした。ラット脳でmicrodialysis法によりDHTIQを還流したところDHTIQがNーメチル化されることと、脳の部位では黒質に有意にNーメチル転移酵素活性が高いことを見いだした。(Maruyama et al.,J.Neurochem.印刷中)。これらNーメチル化したDHTIQはヒト脳での存在がGCーMassにより確認された(Niwa et al.,1991)。さらにDHTIQの還流によりDAとセロトニン(5ーHT)などの神経伝達物質が放出された。また部分精製した酵素サンプルでの実験でDHTIQはDAの生合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素(TH,Minami et al.,J.Neurochem.印刷中)を阻害した。この阻害はTHの補酵素ビオプテリンによるアロステリック効果(Minami et al.,1992)を変化させることによる。また5ーHTの律速酵素トリプトファン水酸化酵素を碁質Lートリプトファンと非競合的にまたビオプテリンにたいし競合的に阻害した(Ota et al.,Neuropharmacology印刷中)。THまた培養細胞PC12hを用い培地にDHTIQを添加しDA細胞に対する慢性の作用を検討した所、DHTIQは100μM以上の高濃度で細胞の変性とTH活性を選択的に低下させNーメチル体が細胞毒性が高かった。またPC12h細胞へのDHTIQの取り込みがDAの再取り込み機構によることが確かめられた。これらの結果はDA細胞で生成されたDHTIQが毒性の高いものにと代謝され神経毒性を発現する可能性を示している。
Purpose this study の は パ - キ ン ソ ン disease な ど の 経 god - disorder を provoked す る endogenous and exogenous の material の 発 see と 経 toxicity の god machine sequence を interpret す る こ と に あ る. This year's は ド - パ ミ ン (DA) cells へ の toxicity を hold つ も の と し て DA と ア ル デ ヒ ド か ら generated さ れ る Salsolinol (SAL) 6, 7 ー の Dihydroxy ー 1, 2, 3, 4 ー tetrahydroisoquinoline (DHTIQ) を beg し 検 た. SAL を よ り toxic の high い substances へ と generated す る metabolic system が 脳 に exist within す る こ と を Ming か と し た. ラ ッ ト 脳 で microdialysis method に よ り DHTIQ を also flow し た と こ ろ DHTIQ が N ー メ チ ル change さ れ る こ と と, 脳 の parts で は black mass に intentionally に N ー メ チ ル planning move high enzyme activity が い こ と を see い だ し た. (Maruyama et al.,J. eurochem. In printing) こ れ ら N ー メ チ ル change し た DHTIQ は ヒ ト 脳 で の is が GC ー Mass に よ り confirm さ れ た (Niwa et al., 1991). The さらにDHTIQ gland also flows によ <s:1> DAとセロトニ <e:1> (5 <s:1> HT)な <s:1> the gland god travels 伝 to the substance が and releases された. ま た part refined し た enzyme サ ン プ ル で の be 験 で DHTIQ は DA の biosynthesis enzyme で の law speed あ る チ ロ シ ン acidic enzyme (TH, Minami et al., j. eurochem. (in printing)を prevent た. こ の resistance against は TH の repair enzyme ビ オ プ テ リ ン に よ る ア ロ ス テ リ ッ ク unseen fruit を (Minami et al., 1992) - the さ せ る こ と に よ る. ま た ー 5 HT の law speed enzyme ト リ プ ト フ ァ ン acidic enzyme を acer qualitative L ー ト リ プ ト フ ァ ン と of co-opetition に ま た ビ オ プ テ リ ン に た い し co-opetition に resistance against し た (Ota et al., Neuropharmacology in press). TH ま た culture cell PC12h を with い petty に DHTIQ を add し DA cells に す seaborne る chronic の role を beg し 検 た, DHTIQ by more than 100 microns は の high-concentration の で cells - sex と TH activity を sentaku に low さ せ N ー メ チ ル body が cytotoxicity が high か っ た. Youdaoplaceholder0 PC12h cells へ <s:1> DHTIQ cells take <s:1> 込みがDA cells and then take <s:1> 込み cells による とが とが とが confirm められた められた. で こ れ ら の results は DA cells generate さ れ た DHTIQ が high toxicity の い も の に と metabolic さ れ god 経 toxicity を 発 now す る possibility を shown し て い る.
项目成果
期刊论文数量(45)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
M.Ota,N.Mefford,M.Naoi,M.Linnoila: "Effect of morphine adiministrstion on catecholamine levels in rat brain:specific reduction of epinephrine concertration in hypothalamus" Neuroscience Letters. 121. 129-132 (1991)
M.Ota、N.Mefford、M.Naoi、M.Linnoila:“吗啡给药对大鼠脑中儿茶酚胺水平的影响:下丘脑肾上腺素协调性的特异性降低”神经科学快报。
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N.Ochi,M.Naoi,M.Mogi,Y.Ohya,N.Mizutani,K.Watanabe,M.Harada,T.Nagatsu: "Effect of 1ーmethylー4ーphenylー1,2,3,6ーtetrahydropyridine(MPTP)administration in prenatal stage on the dopamine system in the postnatal mouse brain" Life Sciences. 48. 217-223 (1991)
N.Ochi、M.Naoi、M.Mogi、Y.Ohya、N.Mizutani、K.Watanabe、M.Harada、T.Nagatsu:“1-甲基-4-苯基-1,2,3,6的效果-产前阶段给予四氢吡啶 (MPTP) 对产后小鼠大脑多巴胺系统的影响”生命科学。48. 217-223 (1991)
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- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
直井 信、永津 俊治: "パ-キンソン病誘起物質" 神経化学レビュ-. 5. 35-50 (1991)
Makoto Naoi,Shunji Nagatsu:“帕金森病诱发物质”神经化学评论 5. 35-50 (1991)。
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- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
M.Naoi,S.Matsuura,T.Takahashi,T.Nagatsu: "Basic,Clinical and Therapeutic Aspects of Alzhimer's and Parkinson's Disease" Plenum Press, 4 (1990)
M.Naoi、S.Matsuura、T.Takahashi、T.Nagatsu:“阿尔茨海默病和帕金森病的基础、临床和治疗方面”Plenum Press,4 (1990)
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- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
- 通讯作者:
直井 信、永津 俊治: "ド-パミン放出:賊活剤、取り込み:阻害剤" 生体の科学. 42. 445-446 (1991)
Makoto Naoi、Shunji Nagatsu:“多巴胺释放:激活剂,摄取:抑制剂”《生物科学》42. 445-446 (1991)。
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