癌化における細胞基質間接着の低下と癌的増殖性との関連性の解析

細胞と細胞外基質間との接着の変化に関連する性質の獲得は癌細胞の悪性度の進行と密接に関連している。本研究は、このような癌の悪性度の進行へ、正常細胞での細胞基質間接着制御機構、及び、その信号伝達機構がどの様に変化し、関与しているかを解明することを目的とする。本年度においては、以下の点を明らかにした。1-1)細胞周期M期でarrestした繊維芽細胞において細胞基質接着斑局在蛋白質paxillinの量的低下を見い出していたが、これが、薬剤処理しないnaturalM期でも起こっていることを確認した。また、同様なことは、各種の繊維芽細胞、内皮細胞、リンパ球細胞でも起こっていることを確認した。1-2)このpaxillinの量的低下は、transcription量の変化ではなく、蛋白質分解である。かつ、paxillinのみが分解し、他の細胞基質斑蛋白質は分解しない。1-3)M期での分解に先立って、paxillinはM期特異的セリンリン酸化を受ける。おそらく、このセリンリン酸化を指標として、ubiquitinationされ分解されることを示唆する結果を得た。かつ、M期からの離脱に伴い、paxillinの速やかな量的回復が確認された。2-1)浮遊系細胞から、従来、繊維芽細胞には知られていないpaxillinのisoformcDNAを複数単離した。genomicDNAの構造解析から、これらは、exon-insertion型のisofromであった。2-2)各々のisoform paxillinは、focal adhesion kinase,vinculin talin等の基質接着斑蛋白質との相互作用が異なっていることを明らかにした。2-3)これらのisoform paxillinは、正常組織には発現しておらず、転移性の高い接着性癌細胞のみに、特定のisoformが発現していることを見い出した。

細胞と細胞外基質間との接着の変化に関連する性質の獲得は癌細胞の悪性度の進行と密接に関連している。本研究は、このような癌の悪性度の進行へ、正常細胞での細胞基質間接着制御機構、及び、その信号伝達機構がどの様に変化し、関与しているかを解明することを目的とする。本年度においては、以下の点を明らかにした。1-1)細胞周期M期でarrestした繊維芽細胞において細胞基質接着斑局在蛋白質paxillinの量的低下を見い出していたが、これが、薬剤処理しないnaturalM期でも起こっていることを確認した。また、同様なことは、各種の繊維芽細胞、内皮細胞、リンパ球細胞でも起こっていることを確認した。1-2)このpaxillinの量的低下は、transcription量の変化ではなく、蛋白質分解である。かつ、paxillinのみが分解し、他の細胞基質斑蛋白質は分解しない。1-3)M期での分解に先立って、paxillinはM期特異的セリンリン酸化を受ける。おそらく、このセリンリン酸化を指標として、ubiquitinationされ分解されることを示唆する結果を得た。かつ、M期からの離脱に伴い、paxillinの速やかな量的回復が確認された。2-1)浮遊系細胞から、従来、繊維芽細胞には知られていないpaxillinのisoformcDNAを複数単離した。genomicDNAの構造解析から、これらは、exon-insertion型のisofromであった。2-2)各々のisoform paxillinは、focal adhesion kinase,vinculin talin等の基質接着斑蛋白質との相互作用が異なっていることを明らかにした。2-3)これらのisoform paxillinは、正常組織には発現しておらず、転移性の高い接着性癌細胞のみに、特定のisoformが発現していることを見い出した。