血球幹細胞の増殖・分化における転写因子PEBP2の機能

转录因子PEBP2在血细胞干细胞增殖分化中的作用

• 批准号: 08261201
• 负责人: 佐竹 正延
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08261201/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; プロトオンコロジー; PEBP2β; 転写因子; 造血幹細胞; ジーン・ターゲティング

我々はこれまでに、DNA結合能を有するαサブユニット、及びαとヘテロダイマーを形成しそのDNA結合能を促進するβサブユニットの、2つのサブユニットから成る新しい転写因子PEBP2について、それらをコードするマウス遺伝子を単離し、その構造・機能を解析してきた。一方ヒト急性骨髄性白血病(AML)のM4型でみられる、inv16 (p13q22)の転座点には、キメラ遺伝子PEBP2β/SMMHCが形成されることから、PEBP2β遺伝子がAMLのプロトオンコジンであるとの性格づけがなされた。本研究はPEBP2β遺伝子の機能を破壊した。ターゲティング・マウスの表現型を解析することにより、血球幹細胞の増殖・分化におけるPEBP2転写因子の機能を明らかにする目的で行われた。先ずPEBP2β蛋白の翻訳開始Metコドンを含む、第1エクソンを欠失させた相同組換えES細胞クローンを得た。ES細胞をマウス初期胚に戻しキメラ・マウスを、さらにPEBP2β(+/-)のヘテロマウスを得る事ができた。ヘテロマウスは特に異常なく発生し成長した。一方PEBP2β(-/-)のホモ個体は脳室内への出血を伴い、12.5日令で胎生致死となる。またプリミティブな赤血球は認められるが、肝におけるデフイニテイブな造血像は殆ど認められない。肝造血の欠如は、肝組織切片のHE染色標本・肝組織スタンプ・スミアのMG染色標本で何れの系統の血球をも認めないことから明らかである。また12.5日令のPEBP2β(-/-)肝より細胞を採取し、デフイニテイブな造血を促す栄養条件下でin vitroのコロニー形成法を行っても、赤血球系・骨髄球系・混合型の何れのコロニーをも検出できなかった。以上の観察はPEBP2β遺伝子が、おそらくは造血幹細胞のレベルで、その発生・増殖・分化に必須の遺伝子として働いていることを示唆している。PEBP2転写因子のαサブユニットをコードするAML1遺伝子欠損個体もまた、類似の表現型を示すことが報告されている。デフイニテイブな造血の発生において、PEBP2転写因子のα・βサブユニットは必須かつ等価の機能を果たしていると考えられる。

The combination of DNA and DNA can improve the performance of β-ray, 2-year-old and high-performance data, and the combination of alpha and alpha can promote the formation of a new write-off factor, such as PEBP2, computer, and computer. One side is suffering from acute osteoblastic leukemia (AML), type M4, inv16 (p13q22), PEBP2 β

项目成果

Chiba, N.: "Differentiation dependent expression and distinct subcellular localization of the protooncogene product, PEBP2β/CBFβ, in muscle development." Onocogene. in press.

Chiba, N.：“原癌基因产物 PEBP2β/CBFβ 在肌肉发育中的分化依赖性表达和独特的亚细胞定位”。

Fujioka, M.: "Runt domain partner proteins enhance DNA binding and transcriptional repression in cultured Drosophila cells." Genes to Cells. 1 (8). 741-754 (1996)

Fujioka, M.：“Runt 结构域伴侣蛋白增强了培养的果蝇细胞中的 DNA 结合和转录抑制。”

Niki, M.: "Hematopoiesis in the fetal liver is impaired by targeted mutagenesis of a gene encoding a non-DNA binding subunit of the transcription factor, PEBP2/CBF." Proc. Natl. Acad. Sci. USA. in press.

Niki, M.：“编码转录因子 PEBP2/CBF 的非 DNA 结合亚基的基因的定向诱变会损害胎儿肝脏的造血功能。”