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血球の分化係統特異的な白血病化-転写因子機能の選択的な脱制御

血细胞谱系特异性白血病发生——转录因子功能的选择性失调

基本信息

批准号：
17013009
负责人：
佐竹正延
金额：
$ 3.46万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)ヒト急性骨髄性白血病(AML)のサブタイプで最も頻度の多いのは、Runx1/PEBP2β転写因子をコードする遺伝子の異常である。即ち、M2型t(8;21)とM4E型inv(16)により各々、Runx1-MTG8とPEBP2β-SMMHCキメラ遺伝子が生成される。両キメラ蛋白は内在性のRunx1/PEBP2β転写因子に対して、ドミナント・ネガティブに作用することが知られている。50例のAML症例の骨髄サンプルよりRNAを抽出し、オリゴヌクレオチド・マイクロアレイを用いて、遺伝子発現のプロファイルを得た。内訳はt(8;21)を有するM2サブタイプ(G1)が8例、t(8;21)を有さないM2(G2)が5例、inv(16)を有するM4サブタイプ(G3)が7例、inv(16)を有さないM4(G4)が7例、その他のサブタイプ(G5)が23例であった。有意に(p>0.05)2倍以上の変動を示す遺伝子を抽出した所、G1でupの22個、G3でupの13個、G1とG3で共通にupの16個を確認できた。これら遺伝子をプローブとして用い、公開されているデータ・セットをマトリックス表示法にて検定した所、G1とG3の群を明瞭に分離することができた。以上によりRunx1-MTG8とPEBP2β-SMMHCキメラ蛋白には、遺伝子発現に対して両者が共通に作用する局面と、各々に特異的な局面とが併存することが判明した。(2)内在性のRunx1遺伝子は、遠位と近位の2つのプロモーターから転写されるが、各々の転写産物がコードする遠位Runx1蛋白と近位Runx1蛋白は、アミノ末端の19、又は5アミノ酸残基のみが互いに異なっている。2つのRunx1蛋白の機能の異同を明らかにする為に、各々をTリンパ球系列で過剰に発現するトランスジェニック・マウスを作製し解析した。遠位Runx1蛋白を過剰に発現する胸腺では、細胞の大部分がダブル・ネガティブ(DN)段階で停止し、ダブル・ポジティブ(DP)細胞が激減していた。DNからDPにおける細胞増殖には遠位Runx1蛋白が抑制的に機能することを示している。一方、近位Runx1蛋白にはそのような活性は観察されず、2つのRunx1アイソフォーム蛋白は異なる機能を担っているものと考えられた。

(1) Acute bone marrow leukemia (AML) has a high frequency and an abnormality of the Runx1/PEBP2ββ factor. That is, M2 type t(8;21) and M4E type inv(16)によりeach々, Runx1-MTG8 and PEBP2β-SMMHCキメラ伝子がGenerationされる.両キメラprotein's intrinsic のRunx1/PEBP2β転転WRITE factor に対して, ドミナント・ネガティブに Effect することが知られている. 50 cases of AML symptoms were extracted from the bone marrow and the RNA was extracted.オチド・マイクロアレイを Use いて, 缝子発 appear のプロファイルをget た.内訳はt(8;21)を有するM2サブタイプ(G1)が8 cases, t(8;21)を有さないM2(G2)が5 cases, inv(16)を有There are 7 cases of するM4サブタイプ(G3), 7 cases of inv(16)をさないM4(G4), 23 cases of そのTAのサブタイプ(G5)が. Intentionally (p>0.05), more than 2 times of the changes were extracted, including 22 G1 ups, 13 G3 ups, and 16 common G1 and G3 ups.これら伝子をプローブとして用い、public されているデータ・セットをマトリThe ックス expression means にて検定した时, G1とG3の集团を明clearにすることができた. The above によりRunx1-MTG8 and PEBP2β-SMMHC キメラprotein には、缝子発 appear It is clear that there is a common role and a situation in which each person has a common role, and a situation that is unique to each coexists. (2) Intrinsic のRunx1 缝子は, far position and near position の2つのプロモーターから転写されるが, each 々の転WRITE product がコードすThe distal Runx1 protein and the proximal Runx1 protein are は, アミノ terminal の19, and は 5 アミノ acid residues のみが Mutual and いにdifferent なっている. 2つのRunx1 protein functions and similarities and differences. The ball series is produced and analyzed. The distant Runx1 protein is present in the thymus and most of the cells. The ィブ(DN) stage is stopped, and the ダブル・ポジティブ(DP) cell is suddenly reduced. The function of DN's DP is inhibited by inhibiting cell proliferation and distal Runx1 protein. On the one hand, the proximal Runx1 protein is active and active, and the 2つのRu nx1アイソフォームproteinはdifferentなるFUNCTIONを Danっているものと卡えられた.