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血球の分化係統特異的な白血病化-転写因子機能の選択的な脱制御

血细胞谱系特异性白血病发生——转录因子功能的选择性失调

基本信息

批准号：
17013009
负责人：
佐竹正延
金额：
$ 3.46万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)ヒト急性骨髄性白血病(AML)のサブタイプで最も頻度の多いのは、Runx1/PEBP2β転写因子をコードする遺伝子の異常である。即ち、M2型t(8;21)とM4E型inv(16)により各々、Runx1-MTG8とPEBP2β-SMMHCキメラ遺伝子が生成される。両キメラ蛋白は内在性のRunx1/PEBP2β転写因子に対して、ドミナント・ネガティブに作用することが知られている。50例のAML症例の骨髄サンプルよりRNAを抽出し、オリゴヌクレオチド・マイクロアレイを用いて、遺伝子発現のプロファイルを得た。内訳はt(8;21)を有するM2サブタイプ(G1)が8例、t(8;21)を有さないM2(G2)が5例、inv(16)を有するM4サブタイプ(G3)が7例、inv(16)を有さないM4(G4)が7例、その他のサブタイプ(G5)が23例であった。有意に(p>0.05)2倍以上の変動を示す遺伝子を抽出した所、G1でupの22個、G3でupの13個、G1とG3で共通にupの16個を確認できた。これら遺伝子をプローブとして用い、公開されているデータ・セットをマトリックス表示法にて検定した所、G1とG3の群を明瞭に分離することができた。以上によりRunx1-MTG8とPEBP2β-SMMHCキメラ蛋白には、遺伝子発現に対して両者が共通に作用する局面と、各々に特異的な局面とが併存することが判明した。(2)内在性のRunx1遺伝子は、遠位と近位の2つのプロモーターから転写されるが、各々の転写産物がコードする遠位Runx1蛋白と近位Runx1蛋白は、アミノ末端の19、又は5アミノ酸残基のみが互いに異なっている。2つのRunx1蛋白の機能の異同を明らかにする為に、各々をTリンパ球系列で過剰に発現するトランスジェニック・マウスを作製し解析した。遠位Runx1蛋白を過剰に発現する胸腺では、細胞の大部分がダブル・ネガティブ(DN)段階で停止し、ダブル・ポジティブ(DP)細胞が激減していた。DNからDPにおける細胞増殖には遠位Runx1蛋白が抑制的に機能することを示している。一方、近位Runx1蛋白にはそのような活性は観察されず、2つのRunx1アイソフォーム蛋白は異なる機能を担っているものと考えられた。

(1)Acute osteoblastic leukemia (AML) is the most frequent disease in the world, and abnormalities in the Runx1/PEBP2 β gene are common. That is, the M2 type t(8;21) and M4E type inv(16), Runx1-MTG8 and PEBP2 β-SMMHC ra genes are generated together. The Runx1/PEBP2 β factor of the intrinsic nature of the protein is related to the function of the protein. 50 AML cases of bone marrow cells were isolated, and the expression of DNA was detected. There were 8 cases of M2 (G1), 5 cases of M2(G2), 7 cases of M4 (G3), 7 cases of inv (16), and 23 cases of M4(G5) in the inner part of t(8; 21). Intentional (p>0.05) More than 2 times of the motion signal is extracted, G1 is up to 22, G3 is up to 13, G1 and G3 are up to 16. The group of G1 and G3 is clearly separated from each other. The above results show that Runx1-MTG8 and PEBP2 β-SMMHC protein have common effects on gene expression, and that each protein has specific effects on gene expression. (2)The intrinsic Runx1 protein is composed of two different amino acid residues, namely, the distal and proximal Runx 1 protein, and the proximal Runx1 protein is composed of two different amino acid residues. 2. The differences and similarities of Runx1 protein function are analyzed. When distal Runx1 protein is detected in the thymus, most of the cells in the DN segment stop and the DP cells are stimulated. The expression of DP in cell proliferation is inhibited by Runx1 protein. One side, the proximal Runx1 protein has two different functions: one side and the other side.