血球の分化係統特異的な白血病化-転写因子機能の選択的な脱制御

血细胞谱系特异性白血病发生——转录因子功能的选择性失调

• 批准号: 17013009
• 负责人: 佐竹 正延
• 金额: $ 3.46万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17013009/
• 关键词: 白血病; 転写因子; キメラ遺伝子; 遺伝子発現; マイクロアレイ; アイソフォーム蛋白; トランスジェニック・マウス; Tリンパ球

(1)ヒト急性骨髄性白血病(AML)のサブタイプで最も頻度の多いのは、Runx1/PEBP2β転写因子をコードする遺伝子の異常である。即ち、M2型t(8;21)とM4E型inv(16)により各々、Runx1-MTG8とPEBP2β-SMMHCキメラ遺伝子が生成される。両キメラ蛋白は内在性のRunx1/PEBP2β転写因子に対して、ドミナント・ネガティブに作用することが知られている。50例のAML症例の骨髄サンプルよりRNAを抽出し、オリゴヌクレオチド・マイクロアレイを用いて、遺伝子発現のプロファイルを得た。内訳はt(8;21)を有するM2サブタイプ(G1)が8例、t(8;21)を有さないM2(G2)が5例、inv(16)を有するM4サブタイプ(G3)が7例、inv(16)を有さないM4(G4)が7例、その他のサブタイプ(G5)が23例であった。有意に(p>0.05)2倍以上の変動を示す遺伝子を抽出した所、G1でupの22個、G3でupの13個、G1とG3で共通にupの16個を確認できた。これら遺伝子をプローブとして用い、公開されているデータ・セットをマトリックス表示法にて検定した所、G1とG3の群を明瞭に分離することができた。以上によりRunx1-MTG8とPEBP2β-SMMHCキメラ蛋白には、遺伝子発現に対して両者が共通に作用する局面と、各々に特異的な局面とが併存することが判明した。(2)内在性のRunx1遺伝子は、遠位と近位の2つのプロモーターから転写されるが、各々の転写産物がコードする遠位Runx1蛋白と近位Runx1蛋白は、アミノ末端の19、又は5アミノ酸残基のみが互いに異なっている。2つのRunx1蛋白の機能の異同を明らかにする為に、各々をTリンパ球系列で過剰に発現するトランスジェニック・マウスを作製し解析した。遠位Runx1蛋白を過剰に発現する胸腺では、細胞の大部分がダブル・ネガティブ(DN)段階で停止し、ダブル・ポジティブ(DP)細胞が激減していた。DNからDPにおける細胞増殖には遠位Runx1蛋白が抑制的に機能することを示している。一方、近位Runx1蛋白にはそのような活性は観察されず、2つのRunx1アイソフォーム蛋白は異なる機能を担っているものと考えられた。

(1) ヒ ト acute bone marrow leukemia (AML) の サ ブ タ イ プ で more than most も frequency の い の は, Runx1 / PEBP2 beta planning write factor を コ ー ド す る heritage 伝 child abnormal の で あ る. Namely ち, M2 type t (8; 21) と M4E type inv (16) に よ り 々, Runx1 - MTG8 と PEBP2 beta SMMHC キ メ ラ heritage 伝 son が generated さ れ る. That struck キ メ ラ protein は internality の Runx1 / PEBP2 beta planning write factor に し seaborne て, ド ミ ナ ン ト · ネ ガ テ ィ ブ に role す る こ と が know ら れ て い る. 50 cases の AML cases の bone marrow サ ン プ ル よ を り RNA extraction し, オ リ ゴ ヌ ク レ オ チ ド · マ イ ク ロ ア レ イ を with い て, but 伝 発 is の プ ロ フ ァ イ ル を た. There are 訳 訳 t(8;21)を, するM2サブタ プ(G1)が, 8 cases, t(8; 21) を さ な い M2 (G2) が in 5 cases, inv (16) を す る M4 サ ブ タ イ プ (G3) が 7 cases, inv (16) を さ な い M4 (G4) が 7 cases, そ の he の サ ブ タ イ プ 23 cases (G5) が で あ っ た. Intentionally に (p > 0.05) more than 2 times の - move を shown す heritage 伝 son を spare し た, G1 で up by 22, G3 の で up 13, G1 と の G3 で に up common の 16 を confirm で き た. こ れ ら posthumous son 伝 を プ ロ ー ブ と し て い, publicly さ れ て い る デ ー タ · セ ッ ト を マ ト リ ッ ク ス notation に て 検 set し た, G1 と G3 の group を clear に separation す る こ と が で き た. Above に よ り Runx1 - MTG8 と PEBP2 beta SMMHC キ メ ラ protein に は, but 伝 発 now に し seaborne て struck the common が に role す と る situation, various 々 に specific な situation と が coexist す る こ と が.at し た. (2) the internality の Runx1 heritage 伝 は, far a と near a の 2 つ の プ ロ モ ー タ ー か ら planning write さ れ る が, various 々 の product planning write が コ ー ド す る far a Runx1 protein と near a Runx1 protein は, ア ミ ノ の 19 at the end, and 5 ア は ミ ノ acid residues の み が mutual い に different な っ て い る. Similarities and differences between 2 つ の の Runx1 protein function の を Ming ら か に す る に, each 々 を T リ ン パ ball series で turning に 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク · マ ウ ス を cropping し parsing し た. As a Runx1 protein を through turning に 発 now す る thymus で は, most of the cells の が ダ ブ ル · ネ ガ テ ィ ブ (DN) Duan Jie で stop し, ダ ブ ル · ポ ジ テ ィ ブ が shock reduction (DP) cells し て い た. DN か ら DP に お け る cells raised colonization に は far a Runx1 が inhibit protein に function す る こ と を shown し て い る. Side, proximal Runx1 protein に は そ の よ う な active は 観 examine さ れ ず, 2 つ の Runx1 ア イ ソ フ ォ ー ム protein は different な る function を bear っ て い る も の と exam え ら れ た.

项目成果

Biological implications ; filamin A-bound PEBP2β/CBFβ retention in the cytoplasm.

生物学意义；细丝蛋白 A 结合的 PEBP2β/CBFβ 保留在细胞质中。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression 15
• 作者: Watanabe;T.;et al.
• 通讯作者: et al.

Filamin A-Bound PEBP2β/CBFβ is retained in the cytoplas and prevented from functioning as a partner of the Runx1 transcription factor.

细丝蛋白 A 结合的 PEBP2β/CBFβ 保留在细胞质中，并阻止其作为 Runx1 转录因子的伴侣发挥作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol.Cell.Biol. 25
• 作者: Yoshida;N.;et al.
• 通讯作者: et al.

A novel GTPase-activating protein for ARF6 directly interacts with clathrin and regulates the clathrin-dependent endocytosis.

ARF6 的新型 GTP 酶激活蛋白直接与网格蛋白相互作用并调节网格蛋白依赖性内吞作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol.Biol.Cell (in press)
• 作者: Tanabe;K.et al.
• 通讯作者: K.et al.

Dual functions of Runx proteins for reactivating CD8 and silencing CD4 at the commitment process into CD8 thymocytes

• DOI: 10.1016/j.immuni.2005.01.012
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: IMMUNITY
• 影响因子: 32.4
• 作者: Sato, T;Ohno, S;Habu, S
• 通讯作者: Habu, S

Overexpression of the Runx3 transcription factor increases the proportion of mature thymocytes of the CD8 single-positive lineage

• DOI: 10.4049/jimmunol.174.5.2627
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Kohu, K;Sato, T;Satake, M
• 通讯作者: Satake, M