テロメラーゼを標的とする新しい制癌手法の研究

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最近、多くのがん細胞で発現していることが明らかとなり注目を集めているテロメラーゼは、線状DNA末端のテロメアDNAの長さを維持する酵素で、正常な細胞は、生殖細胞や幹細胞以外では発現してないと考えられている。そのため、癌細胞に特異的な化学療法剤開発のための、新しい標的として期待されている。我々は、テロメラーゼに含まれる鋳型RNAに着目し、機能性の核酸を組み込んだオリゴマーDNAを用い、(1)鋳型RNAとの効率的なクロスリンク反応によるテロメラーゼの活性の阻害、および(2)鋳型RNAへの化学的な点変異の誘起の手法、について検討した。本研究では、テロメラーゼを標的とする新しい制癌手法の開発を目指している。まず、(1)テロメラーゼに含まれる鋳型RNAと相補的なオリゴDNAとのハイブリッドを安定化させるための新しい効率的なクロスリンク剤の開発を行った。更に、(2)鋳型RNAに部位特異的に変異を誘発し、癌細胞のテロメアに特異的に変異を導入し、最終的に癌細胞特異的に細胞死を起こすことを期待し、配列特異的な化学的点変異を起こす手法について検討した。平成8年度は以下の結果を得た。1.新しい機能性核酸として6位にビニル基をもつ12-aminopurine誘導体(1)を設計、合成した。2.モデル反応においてこれらが求核試薬と反応することを確認した。3.自動合成装置によりDNAオリゴマーに組み込むための誘導体化に成功した。4.3種の機能性核酸をDNAオリゴマーに導入することに成功した。5.機能性核酸を組み込んだDNAオリゴマーを用いて反応性を検討した。