合理的ドラックデザインを駆使した抗感染症薬の創製とマクロライドへの骨格変換

利用合理的药物设计和骨架转化为大环内酯类来创建抗感染药物

• 批准号: 18590015
• 负责人: 砂塚 敏明
• 金额: $ 2.51万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18590015/
• 关键词: ドラックデザイン; 抗感染症薬; マクロライド; キチナーゼ; 環状ペプチド; 分子設計; アージフィン; 生理活性天然物; 三次元構造

1)ペプチド合成で実績のある2-クロロトリチルクロライドリンカーを固相担体として利用し、アージフィンのカルボン酸を固相の足掛かりとしてアミノ酸を順次縮合し、固相上での環化、固相から切断によりアージフィンを合成した。続いて確立した合成法を活用してライブラリー化を行った。その結果、アラニンをロイシンに変換した化合物が天然物より20倍活性が上昇した。2)アージフィン主鎖環状部分の三次元構造が14員環マクロライド骨格と非常に類似していることに着目し、アージフィンの主鎖環状部分をマクロライド骨格に転換し、合成することを試みる。申請者らは既に、最適化されたアージフィン誘導体から14員環マクロライドへの骨格転換を試み、マクロライド誘導体を分子設計した。そこで、このマクロライド誘導体を標的分子とし、エリスロマイシンから種々誘導化する。さらに、実際に誘導化したものに対してキチナーゼ阻害活性が実際に向上するかを確認する。

1) The synthesis was carried out on a solid phase support and the reaction was carried out by condensation, cyclization and cleavage of the solid phase. The method of synthesis is established. As a result, the activity of natural compounds increased by 20 times. 2) The three-dimensional structure of the ring part of the main lock is very similar to the three-dimensional structure of the ring part of the main lock. The applicant shall optimize the molecular design of the inducer for the 14-member ring. The target molecule of the gene is called the gene. In the meantime, the actual induction and suppression activities are confirmed.

项目成果

Solid Phase Total Synthesis of a Novel Chitinase Inhibitor,Argifin

新型几丁质酶抑制剂Argifin的固相全合成

• 发表时间: 2007
• 作者: Kazuhiro Watanabe;Takamasa Oguchi;Toshiya Takizawa;Miki Furuuchi;Hideki Abe;Tadashi Katoh;砂塚 敏明
• 通讯作者: 砂塚 敏明

抗炎症作用を有する新規マクロライドEM900シリーズ

具有抗炎作用的新型大环内酯EM900系列

• 发表时间: 2007
• 期刊: J.Antibiotics, Jpn.Suppl. 60
• 作者: Toshiya Takizawa;Kouichi Narita;Kazuhiro Watanabe;Hideki Abe;Tadashi Katoh;砂塚 敏明
• 通讯作者: 砂塚 敏明

Design and synthesis via click chemistry of 8, 9-anhydroerythromycin A 6, 9-hemiketal analogues with anti-MRSA and-VREactivity

通过点击化学设计和合成具有抗 MRSA 和 VRE 活性的 8, 9-脱水红霉素 A 6, 9-半缩酮类似物

• 发表时间: 2007
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17
• 作者: A. Sugawara;T. Sunazuka;T. Hirose;K. Nagai;Y. Yamaguchi;H. Hanaki;K. B. Sharpless;S. Omura
• 通讯作者: S. Omura

Argifin ; Efficient Solid Phase Total Synthesis and Evalution of Analogues of Acyclic Peptide

精氨酸；

• 发表时间: 2009
• 期刊: Bioorg. Med. Chem. 17(7)
• 作者: Sunazuka T;Sugawara A;Iguchi K;Hirose T;Nagai K;Noguchi Y;Saito Y;Yamamoto T;Ui H;Gouda H;Shiomi K;Watanabe T;Omura S
• 通讯作者: Omura S

Chitinase inhibitors: extraction of the active framework from natural argifin and use of in situ click chemistry

• DOI: 10.1038/ja.2009.28
• 发表时间: 2009-05-01
• 期刊: JOURNAL OF ANTIBIOTICS
• 影响因子: 3.3
• 作者: Hirose, Tomoyasu;Sunazuka, Toshiaki;Omura, Satoshi
• 通讯作者: Omura, Satoshi