Synthesis of the lead compound of PPI inhibitor, Dityromycin

PPI抑制剂先导化合物二酪霉素的合成

• 批准号: 21K05059
• 负责人: 砂塚 敏明
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05059/
• 关键词: 中分子天然物; 収束的全合成; PPI; 抗生物質; 誘導体合成; 嫌気性菌; リボゾーム; 絶対立体構造; 大環状デプシペプチド; PPI阻害剤; 全合成; In situ Click Chemistry; ビアリールエーテル; 中分子; Click Chemistry

【目的】本研究の合成標的であるDityromycin (1)は、 1977年に北里研究所の大村らによって放線菌より単離された中分子天然物である。構造的特徴としては、イソジチロシン型環状トリペプチド構造とデヒドロイソロイシン酸化型異常アミノ酸を含む大環状デカデプシペプチドである。単離から45年が経過した現在もなお本化合物の絶対立体構造の決定はなされていない。また、その生物活性としては、偏性好気性、嫌気性菌に対し、70Sリボソーム内S12タンパクと結合することで、翻訳伸長因子EF-Gとのタンパク質間相互作用 (PPI)を阻害する 。そこで我々は1の新規PPI阻害剤としての開発を目指し、1の誘導体創製を指向した全合成経路の確立および全合成的アプローチによる絶対立体構造の決定を行うこととした。【方法】1の全合成を目指すにあたって、のちの効率的な誘導体ライブラリー創製を可能とする収束的な逆合成を立案した 。すなわち1を大きく3つのフラグメント、Northertn part (2)、Southern part (3)、Eastern part (4)に分割し、それぞれの合成経路を確立し終盤にて結合させることによって全合成を目指すものである。これにより、構造、官能基変換を施した各々のフラグメントを組み合わせることによって多様な誘導体合成が迅速に実現できると考えた。【結果】先に示した逆合成に従って、フラグメント2、３、4のグラムスケール合成にも許容な合成経路を確立し、1を構成するアミノ酸ユニットの全てを備えたデカペプチド 6の合成を達成した 。現在、我々は6における保護基の除去およびマクロ環化を行う検討を行なっており、残り数工程にて1の全合成を達成する予定である。

目的：本研究的合成靶标二硫霉素（1）是由Omura等人从放线菌分离的中等分子天然产物。 1977年Kitasato研究所的结构特征包括一个含有异二苯甲型环状三肽结构的大环十二肽和脱氢异甲苯甲基氧化的异常氨基酸。即使是现在，自隔离以来已经过去了45年，这种化合物的绝对构象尚未确定。此外，它的生物学活性包括70S核糖体与S12蛋白与强氧和厌氧菌细菌的结合，从而抑制蛋白质蛋白质相互作用（PPI）与翻译伸长因子EF-G。因此，我们旨在将1作为一种新型的PPI抑制剂开发，并决定建立旨在创建1个衍生物的总合成途径，并使用总合成方法确定绝对的三维结构。 [方法]在瞄准总合成1时，我们制定了一种收敛的逆综合，该逆合合成将允许以后有效地创建衍生库。换句话说，总合成的目的是将1个分为三个主要碎片：北部（2），南部（3）和东部（4），并建立每个合成途径并在最后将其链接。这可以通过结合经历结构和功能群转换的片段来快速合成各种衍生物。 [Results] Following the reverse synthesis shown above, a synthetic pathway that is acceptable for gram-scale synthesis of fragments 2, 3, and 4 was established, achieving the synthesis of decapeptide 6, which includes all of the amino acid units that constitute 1. We are currently investigating the removal of protecting groups at 6 and macrocyclization, and we plan to achieve the total synthesis of 1 in the remaining steps.

项目成果

新規PPI阻害剤創製を指向した中分子天然物ジチロマイシンの全合成研究 -2-

中分子天然产物二酪霉素全合成研究，旨在打造新型PPI抑制剂-2-

• 发表时间: 2023
• 作者: 金井田將裕;野口吉彦;鈴木大貴;廣瀬友靖;砂塚敏明
• 通讯作者: 砂塚敏明

Unified enantioselective total synthesis of 3,6-dioxygenated diketopiperazine natural products, diatretol and lepistamides A, B and C

3,6-二氧化二酮哌嗪天然产物、二曲醇和lepistamides A、B和C的统一对映选择性全合成

• DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.152895
• 发表时间: 2021
• 期刊: Tetrahedron Letters
• 影响因子: 1.8
• 作者: Shu Takahashi;Aoi Kimishima;Tomoyasu Hirose;Takeshi Yamada;Akihiro Sugawara;Tatsuya Shirahata;Yoshihiko Noguchi;Masato Iwatsuki;Rei Hokari;Aki Ishiyama;Yoshinori Kobayashi;Toshiaki Sunazuka
• 通讯作者: Toshiaki Sunazuka

北里大学大村智記念研究所生物有機化学研究室

北里大学大村聪纪念研究所生物有机化学实验室

新規PPI阻害剤創製を指向した中分子天然物ジチロマイシンの全合成研究

中分子天然产物二酪霉素全合成研究，旨在打造新型PPI抑制剂

• 发表时间: 2022
• 作者: 金井田 將裕;野口 吉彦;堤 隼馬;稲橋 佑起;廣瀬 友靖;砂塚 敏明
• 通讯作者: 砂塚 敏明

創薬を志向した大村天然物の合成と新手法の開発

大村的天然产物合成和药物发现新方法的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 砂塚 敏明