ガン調節機能を有する多環式含窒素生体機能分子の実践的合成

具有抗癌功能的多环含氮生物功能分子的实用合成

• 批准号: 17035074
• 负责人: 砂塚 敏明
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17035074/
• 关键词: 生体分子; 癌; 生理活性; 合成化学

当研究所で発見されたIL-6活性阻害剤マジンドリン類は、特異な3a-ヒドロキシフロインドリン骨格にジケトシクロペンテン部分がメチレン鎖で架橋した特徴的な構造を有している。我々は初めに、絶対配置を決定する目的で、すべての立体異性体の作り分け可能な全合成ルートの開発を行い、初の全合成を達成した。そして今回、大量合成に適した第2世代の全合成ルートの開発を行った。すなわち、一つ目の鍵反応は、光学活性な3a-ヒドロキシフロインドリンから導いたエステル体を用い、3a-ヒドロキシフロインドリン部分と金属によるキレーション構造を形成させ、酸クロライドとの反応面を制御した立体選択的アシル化反応により、ジケトシクロペンテン環上の4級炭素を選択的に構築した。そして、二つ目の鍵反応は、アリルシランを用いた分子内アシル化反応により一挙にジケトシクロペンテン部分を構築し、これにより計9ステップ、総収率は19%と短工程かつ高立体選択的な全合成ルートを確立した。これまでにこの合成法を用いて、マジンドリンを3g合成した。次に、この合成法を応用してジケトシクロペンテン環の側鎖を変換した誘導体を合成した。その結果、天然物より約4倍活性が上昇した誘導体(炭素鎖7)を創製することが出来た。また、マジンドリンAのラベル体合成を行い、マジンドリンAがgp130に特異性に結合することを明らかにした。さらに合成したマジンドリンAが、マウスを用いた骨粗鬆症モデルで有意に骨重量の減少を抑える事が明らかになった。

Mazindolins是在我们的实验室发现的IL-6活性抑制剂，具有独特的结构，其中双旋转细胞环烯部分与独特的3A-羟基氟林龙骨架上的甲基链交联。我们首先开发了一项总合成路线，该路由可以为所有立体异构体创建，以确定绝对配置，从而实现第一个总合成。这次，我们开发了适合质量合成的第二代总合成途径。 In other words, the first key reaction was made using an ester derived from the optically active 3a-hydroxyfreindoline, and a chelation structure was formed by a metal with the 3a-hydroxyfreindoline moiety, and a stereoselective acylation reaction in which the reaction surface with the acid chloride was controlled, selectively constructing the quaternary carbon on the diketocyclopentene ring.第二个关键反应是使用Allylsilane在一个分子内酰化反应中构建一个二邻苯酚部分部分，该反应建立了一个短过程和高度立体选择性的总合成途径，分别为9个步骤，总产率为19％。到目前为止，已使用此合成方法合成3 g mazindorin。接下来，将此合成方法应用于合成的衍生物，其中将二酮酸烯环的侧链转换。结果，具有比天然产物大约四倍的衍生物（碳链7）。此外，进行了mazindorin a的标记合成，以揭示mazindorin a与gp130的特异性。此外，据揭示了合成的Mazindolin A使用小鼠显着抑制骨质疏松模型的骨骼重量。

项目成果

A concise stereoselective route to the indoline spiroaminal framework of neoxaline and oxaline

• DOI: 10.1021/ol050077y
• 发表时间: 2005-03-03
• 期刊: ORGANIC LETTERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Sunazuka, T;Shirahata, T;Omura, S
• 通讯作者: Omura, S

Total Synthesis of (+)-Madinaoline A ana (-)-Madinaoline B, Potent Inhibitors of Interleukin 6

( )-Madinaoline A 和 (-)-Madinaoline B（白介素 6 强效抑制剂）的全合成

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tetrahedron 61
• 作者: FUJIOKA;Hiromichi;砂塚 敏明;砂塚 敏明
• 通讯作者: 砂塚 敏明

Efficient Asymmetric Synthesis of (+)-Physovenine

( )-Physovenine 的高效不对称合成

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tetrahedron Letter 46
• 作者: FUJIOKA;Hiromichi;砂塚 敏明
• 通讯作者: 砂塚 敏明