新しい抗がん剤の開発を志向する海洋天然物質の探索

探索海洋天然物质用于抗癌新药的开发

• 批准号: 09255232
• 负责人: 小林 資正
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09255232/
• 关键词: 海洋生物; 海綿; 細胞毒性; 抗腫性; がん多剤耐性; ポリケタイド; デプシペプチド

新たながん化学療法剤のリ-ド化合物を開発する目的で、培養腫瘍細胞に対する細胞毒性試験と多剤耐性を獲得した培養腫瘍細胞(MDR)を用いたin vitroスクリーニング法を用いて、新規抗腫瘍物質やMDRの薬剤排出機構を阻害する化合物を海洋生物から探索する。現在までに以下の諸点を明らかにした。1.海綿Dysidea arenariaから見出し構造決定した強力な細胞毒性活性(IC_<50> 5 pg/ml(KB))を示す環状デプシペプチドarenastatin Aについて、活性発現には天然型の立体配置が必須であることを明らかにしている。さらに、種々のarenastatin Aアナログを設計合成し、血清中で容易に15-20エステル結合が代謝されることを明らかにした。現在、15-20エステル部位を代謝されない官能基に変換したアナログを設計し合成を検討している。2.長崎産海綿Callyspongia truncataから強力な細胞毒性(IC_<50> 10 pg/ml(KB))を示す新規微量ポリケタイドcallystatin Aを単離し、機器分析やモデル化合物を不斉合成する手法を用いてcallystatin Aの全絶対立体構造を決定した。現在、不斉全合成を検討している。3.多剤耐性を獲得した培養ヒト咽頭扁平上皮ガン細胞 KB-C2株とKB-CV60株を用いて、耐性許容濃度の抗がん剤の存在下、被験サンプルを作用させて生育阻害率を検定するスクリーニング法を導入確立した。この活性試験法を用いて、Xestospongia属の海綿から見出している大環状二量体アルカロイドaraguspongine類がP-糖蛋白を発現するKB-C2株の多剤耐性を克服することを見出した。4.海綿から見出した新規ステロイドが、P-糖蛋白を発現するKB-C2株とMRPを発現するKB-CV60株にも強く多剤耐性を克服することを見出した。現在、構造解析を進めている。

The new chemical method is used to determine the purpose, the cell toxicity, the cytotoxicity, the cytotoxicity, the Now, I would like to make a point below to make it clear. 1. The determination of the IC_<50> 5 pg/ml (KB) activity of marine Dysidea arenaria shows that the environmental impact is affected by arenastatin A, and the activity of natural gas must be determined. It is easy to use 15-20-year-old arenastatin in serum combined with modern medicine to test the results of Elisa. At present, the 15-20-year-old part of the system is designed to synthesize the functional base of the system. two。 The IC_<50> 10 pg/ml (KB) of Nagasaki sea fish Callyspongia truncata showed that the new trace drugs were isolated from callystatin A, and the chemical compounds were synthesized by machine analysis. the whole stereotoxicity of callystatin A was used to determine the molecular weight. At present, it is not possible to synthesize all kinds of materials. 3. In the presence of tolerance, tolerance, The bioactivity assay was used to determine the araguspongine type of large ambient diaplasms (araguspongine) in the category of Xestospongia. P-glycoprotein showed that the multi-endurance of KB-C2 strain overcame the risk of environmental pollution. 4. The results showed that KB-C2 strain MRP showed that KB-CV60 strain had strong multi-tolerance to overcome the disease. At present, the analysis and analysis are in progress.

项目成果

M.Kobayashi: "Callystatin A,a potent cytotoxic polyketide from the marine sponge,Callyspomgia truncata" Tetrahedron Letters. 38(16). 2859-2862 (1997)

M.Kobayashi：“Callystatin A，一种来自海洋海绵 Callyspomgia truncata 的强效细胞毒性聚酮化合物”四面体快报。

K.Morita: "Ir.teraction of arenastatin A with pocine brain tubulin" Biol.Pharm.Bull.,. 20(2). 171-174 (1998)

K.Morita：“阿那他汀 A 与猪脑微管蛋白的相互作用”Biol.Pharm.Bull.,。

N.Murakami: "Absolute stereostructure of callystatin A,a potent cytotoxic polyketide from the marine sponge,Callyspongia truncata" Tetrahedron Letters. 38(31). 5533-5536 (1997)

N.Murakami：“callystatin A 的绝对立体结构，一种来自海绵 Callyspongia truncata 的有效细胞毒性聚酮化合物”四面体快报。

M.Kobayashi: "Isomerization of dimeric 2,9-disubstituted 1-oxaquinolizidine alkaloids and structuralrevision of araguspongines B and E" Heterocycles. 47(1). 195-203 (1998)

M.Kobayashi：“二聚 2,9-二取代 1-oxaquinolizidine 生物碱的异构化和 araguspongines B 和 E 的结构修正”杂环。